Oral hearing: Tremelimumab (Hepatozelluläres Karzinom, Erstlinie, Kombination mit Durvalumab)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Wir beginnen mit dem Anhörungsmarathon. Wir haben heute und morgen 15 Anhörungen. Vor diesem Hintergrund müssen wir sportlich versuchen, das alles hinter uns zu bringen. Wir beginnen mit 4.1.1. Das ist ein Doppeldossier, einmal die 922 und einmal die 924, Durvalumab und Tremelimumab, in der ersten Anhörung Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms. Wir haben als Basis die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. Juni dieses Jahres. Stellungnahmen haben wir vom pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca, von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, von AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG für das Dossier 924, von MSD Sharp & Dohme für das Dossier 922 und von Roche Pharma, von den Fachgesellschaften haben wir eine Stellungnahme der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten sowie eine Stellungnahme des vfa. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca müssten anwesend sein Frau Specht, Frau Dr. Ahmetlic, Frau Donner und Frau Dr. Wißbrock, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Herr Professor Dr. Bitzer, für AbbVie Deutschland Herr Schönig und Herr Pütz, für Roche Pharma Herr König und Herr Dr. Buhck, für MSD Sharp & Dohme Herr Winter und Frau Neugebauer sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, auf die Dossierbewertung zu reagieren und einführende Bemerkungen zum Dossier, zum Wirkstoff und zur Dossierbewertung zu machen. Wer macht das für AstraZeneca?

Das würde ich gern machen.

Bitte schön, Frau Specht, Sie haben das Wort.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Hecken. Guten Morgen, sehr geehrte Damen und Herren! Guten Morgen, sehr geehrtes Gremium! Bevor ich beginne, möchte ich gern das Team vorstellen, das heute mit mir hier ist. Das sind zum einen Frau Ahmetlic und Frau Donner aus dem Bereich Medizin von AstraZeneca, und Frau Wißbrock und ich sind aus dem Bereich Marktzugang und Erstattung von AstraZeneca. Wir werden heute insgesamt über drei Indikationserweiterungen von Durvalumab sprechen. In dieser Anhörung geht es, wie bereits erwähnt, um die Indikationserweiterung im Bereich der hepatozellulären Karzinome. Da die Datengrundlage für die Nutzenbewertung für die beiden Wirkstoffe Durvalumab und Tremelimumab absolut identisch ist, werden sich meine weiteren Ausführungen gleichermaßen auf beide Wirkstoffe beziehen. Es geht in dieser Anhörung konkret um die Kombination von Durvalumab und Tremelimumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms. Während es sich bei Durvalumab um einen seit mehreren Jahren bekannten und bei der Behandlung des kleinzelligen und nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms etablierten Wirkstoff handelt, ist Tremelimumab ein neuer Wirkstoff, der erstmalig dieses Jahr zugelassen wurde. Ich möchte gern kurz auf den Wirkmechanismus eingehen: Tremelimumab ist eine neuer Anti-CTLA-4-Antikörper. Die Kombination der beiden Wirkstoffe zielt auf eine duale Immuncheckpoint-Blockade des PD-1- und des CTLA-4-Signalweges ab. Damit wird in unterschiedlichen Phasen der Immunaktivierung und an verschiedenen Stellen angesetzt, sodass die Antitumorwirkung hier verstärkt werden kann. Beim hepatozellulären Karzinom wird Tremelimumab nur ein einziges Mal gegeben. Dieses besondere Therapieregime wird als STRIDE-Regime bezeichnet. Das steht für Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab. So werde ich dieses Regime im Laufe der Anhörung immer bezeichnen. Das bedeutet, dass die einmalige Priminggabe von Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab von einer Monotherapie mit Durvalumab alle vier Wochen gefolgt wird. Damit ist STRIDE ein einfach umzusetzendes Therapieregime mit einem geringen Therapieaufwand. Im Folgenden möchte ich gern auf drei zentrale Punkte eingehen, einmal auf die Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet und den ungedeckten medizinischen Bedarf, als Zweites auf die wesentlichen Ergebnisse der pivotalen Studie HIMALAYA und als Drittes auf die aus unserer Sicht wichtigen Aspekte der Nutzenbewertung. Zunächst zu den Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet: Das hepatozelluläre Karzinom, kurz als HCC bezeichnet, gehört aufgrund der schlechten Prognose noch immer zu den häufigsten krebsbedingten Todesursachen in Deutschland. Der therapeutische Bedarf ist hier entsprechend hoch. Ein HCC entsteht überwiegend infolge einer Leberzirrhose. Zu den wesentlichen Risikofaktoren zählen dabei neben viralen Infektionen – hier seien vor allem die Hepatitisinfektionen genannt – auch die nichtviralen Ursachen wie zum Beispiel Alkoholkonsum oder die metabolischen Erkrankungen, zum Beispiel die nicht alkoholische Steatohepatitis, als NASH bezeichnet. Insgesamt sind in Deutschland ebenso wie in anderen europäischen Ländern die meisten HCC-Erkrankungen auf nichtvirale Ursachen zurückzuführen. Die Zielpopulation von STRIDE umfasst Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem und nicht resezierbaren HCC. Das heißt, wir sprechen heute von einer palliativen Behandlungssituation. Neben der Verlängerung der Lebenszeit ist in dieser Therapiesituation von großer Bedeutung, Behandlungsoptionen zu haben, die die Leberfunktion nicht zusätzlich zu der bestehenden Grunderkrankung beeinträchtigen. Mit dem STRIDE-Regime steht erstmalig eine immunonkologische Kombinationstherapie zur Verfügung, die die Behandlung einer breiten Patientenpopulation im Anwendungsgebiet erlaubt. Ich komme nun auf die Studie zu sprechen, die die Grundlage für die Zulassung, aber auch für die heutige Diskussion ist. Es handelt sich um die Studie HIMALAYA, die größte randomisierte Phase-III-Studie, die im vorliegenden Anwendungsgebiet bisher durchgeführt wurde. In der Studie wurde STRIDE mit Sorafenib verglichen, das bisher über lange Zeit hinweg als Therapiestandard beim HCC galt. Basierend auf den Ergebnissen der Studie HIMALAYA wurden eine beträchtliche Verlängerung des Gesamtüberlebens und eine vierfach höhere Ansprechrate für STRIDE gegenüber Sorafenib festgestellt. Wir sehen hier insgesamt eine statistisch signifikante und klinisch relevante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 22 Prozent im Vergleich zu Sorafenib. Darüber hinaus wurden in der Studie eine Erhaltung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, eine Verzögerung der Verschlechterung aller klinisch relevanten patientenberichteten Symptome und insgesamt ein gut handhabbares Sicherheitsprofil beobachtet. Die ESMO hat die klinischen Vorteile von STRIDE mit der höchsten Punktzahl, das heißt mit der 5, bewertet, was im nicht kurativen Therapiesetting einer substanziellen Verbesserung des Überlebens und/oder der Lebensqualität entspricht. Wir haben mit der schriftlichen Stellungnahme die Vierjahresüberlebensdaten der HIMALAYA-Studie ergänzend vorgelegt. Dabei handelt es sich um eine explorative Datenanalyse. Die Daten zeigen nachdrücklich den anhaltenden Überlebensvorteil von STRIDE gegenüber Sorafenib. Auch in diesem Vierjahresdatenschnitt war das Risiko, zu versterben, weiterhin um 22 Prozent reduziert. Das Bemerkenswerte, das wir in den Langzeitdaten sehen, ist, dass nach vier Jahren 25 Prozent der Patientinnen und Patienten unter dem STRIDE-Regime noch am Leben sind. Ich komme zum Dossier und zur Nutzenbewertung: Basierend auf der vom G-BA definierten zweckmäßigen Vergleichstherapie wird das Anwendungsgebiet hier in Abhängigkeit von der Schwere der Lebererkrankung in zwei Teilpopulationen aufgeteilt. Die Teilpopulation 1 sind die Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh A. Das sind Patientinnen und Patienten mit einer guten Leberfunktion oder keiner Leberzirrhose. Hier wurde die zVT auf die Kombination aus Atezolizumab und Bevacizumab festgelegt. Die Teilpopulation 2 sind die Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B, das heißt diejenigen mit mäßiger Leberfunktion. Bei denen wurde die zVT auf Best-Supportive-Care festgelegt. Da für die zweite Population, also die Child-Pugh B-Population, keine geeignete Evidenz für die Nutzenbewertung vorliegt, möchte ich mich im Folgenden ausschließlich auf die Teilpopulation 1, also die Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh A, oder keiner Leberzirrhose fokussieren. Die pivotale Studie HIMALAYA deckt diese Teilpopulation 1 ab. Aufgrund der dynamischen Entwicklung im Anwendungsgebiet hat sich der Therapiestandard wie bereits ausgeführt verändert. Zum Zeitpunkt der Studienplanung war der Therapiestandard Sorafenib, die jetzige zVT lautet Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab. Daher wurde im Dossier ein adjustierter indirekter Vergleich nach Bucher dargestellt. Grundlage dafür sind die beiden Studien, einmal HIMALAYA und einmal die IMbrave150-Studie, die pivotale Studie von Atezolizumab und Bevacizumab. Der Brückenkomparator ist, wie gesagt, Sorafenib. Im Einklang mit unserer Darstellung im Dossier hat das IQWiG die Studien HIMALAYA und IMbrave150 als hinreichend vergleichbar für die Durchführung eines indirekten Vergleichs bestätigt. Basierend auf den Ergebnissen des indirekten Vergleichs liegt für die Kombination von Durvalumab und Tremelimumab im Vergleich zur zVT Atezolizumab mit Bevacizumab somit ein vergleichbares Gesamtüberleben vor. Ein Zusatznutzen im Vergleich zur zVT wird hier von uns nicht abgeleitet. Ich möchte kurz zusammenfassen: Basierend auf der Studie HIMALAYA liegt für STRIDE bei den Patientinnen und Patienten mit HCC und Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose ein beträchtlicher Vorteil gegenüber der ehemaligen Standardtherapie Sorafenib vor. Basierend auf dem für die Nutzenbewertung relevanten indirekten Vergleich wurde für STRIDE, also die Kombination aus Durvalumab und Tremelimumab, ein vergleichbares Gesamtüberleben gegenüber der zVT Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab gezeigt. An dieser Stelle bedanke ich mich für Ihre Aufmerksamkeit und übergebe das Wort wieder an Sie, Herr Professor Hecken.

Ganz herzlichen Dank, Frau Specht, für diese Einführung. Meine erste Frage knüpft an das an, was Sie gerade zum Schluss ausgeführt haben. Sie geht an Herrn Professor Wörmann und Herrn Professor Bitzer. Sie führen in Ihrer schriftlichen Stellungnahme aus, dass Durvalumab plus Tremelimumab zum einen wirksamer und besser verträglicher seien als Sorafenib. Sie sehen auch keinen Vorteil gegenüber Atezolizumab und Bevacizumab. Sie sagen, dass bei der Wahl zwischen diesen beiden Kombinationstherapien das Nebenwirkungsprofil entscheidend sei. Uns würde interessieren, welche konkreten Patienteneigenschaften hier im konkreten Fall den Ausschlag geben könnten, welche dieser beiden Kombinationstherapien das Mittel der Wahl in der jeweiligen Therapiesituation sein könnte. Das ist vielleicht wichtig für die Abgrenzung. – Herr Wörmann, bitte.

Ich beginne mit der allgemeinen Bemerkung, dass die zVT dem entspricht, was wir Ihnen in einer gutachterlichen Expertise übermittelt haben. Das ist weiterhin der Standard der Therapie und hat sich unglücklicherweise mit der Konzeption dieser Studie überschnitten. Das ist das Kuriosum. Ich glaube, die Bewertung der ESMO ist die beste, die wir heute den ganzen Tag sehen werden. In allen folgenden Verfahren kommt nirgends eine 5 heraus. Das heißt, das ist auch nach den klinischen Gesichtspunkten das Höchste, was man werden kann. Trotzdem kommt für alle heraus, der Zusatznutzen ist nicht belegt. Ich glaube, hier sind einige Punkte wichtig, die in den Kurven auffallen. Es handelt sich im Unterschied zu Atezolizumab/Bevacizumab um eine reine Immuntherapie. Das sieht man auch daran, dass die Remissionsraten relativ niedrig sind. Wir liegen hier bei Remissionsraten nur bei etwa 20 Prozent und einem relativ niedrigen medianen progressionsfreien Überleben. Trotzdem kommt dieser sehr deutliche Überlebensvorteil dabei heraus. Das heißt, es geht hier um eine Stabilisierung der Erkrankung, aber auch um eine nachhaltige Immunisierung der Patienten, um langfristig mit dieser Erkrankung fertig zu werden. Das ist der übergeordnete Gesichtspunkt. Das heißt, der Endpunkt ist klar das Überleben, wie eben gesagt, das mediane Überleben. Aber mindestens so wichtig ist die längerfristige Überlebensrate. Auch die bleibt relativ hoch stabil. – Das war die Einführung. Die konkrete Frage der Differenzierung würde ich Herrn Kollegen Bitzer überlassen.

Danke schön. – Herr Professor Bitzer.

Ich denke, im klinischen Alltag ist es schwierig, eine Differenzierung auszusprechen, ob Atezolizumab/Bevacizumab oder Tremelimumab/Durvalumab gegeben werden soll. Wir haben in der Leitlinie beide Therapieregime als Erstlinientherapie empfohlen. Es gibt keinen direkten Vergleich der beiden Regime, sodass nur gewisse Merkmale der Medikamente für eine Therapieentscheidung herangezogen werden können. Zum Beispiel ist eine Kontraindikation oder ein problematischer Befund bei Bevacizumab, wenn die Patienten unter einer schwer einstellbaren Hypertonie leiden. Das wäre zum Beispiel eher ein Entscheidungskriterium für Tremelimumab und Durvalumab. Wir kennen aus den Studiendaten auch Blutungsereignisse, die eine Rolle spielen. In dem Fall würde man auch eher zu Tremelimumab/Durvalumab neigen. Weitere Punkte sind vielleicht thromboembolische Ereignisse oder Wundheilungsstörungen. Aber das sind im Prinzip keine Kriterien, die aus den Studien herausgearbeitet wurden, sondern sie beziehen sich auf die jeweiligen Medikamente an sich.

Herzlichen Dank, Herr Professor Bitzer. – Frau Pitura, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Ich habe eine Frage an die Kliniker, und zwar betrifft sie die Effektmodifikation, die sich beim Gesamtüberleben zeigte. Hier lag im indirekten Vergleich in der Gesamtpopulation kein statistisch signifikanter Unterschied für das Gesamtüberleben vor. Es zeigte sich aber eine Effektmodifikation für das Merkmal Ätiologie des HCC. Dort zeigte sich für Patienten mit einer Hepatitis-C-Ätiologie ein geringerer Nutzen, während sich bei Patienten mit Hepatitis-B- oder nichtviraler Ätiologie kein Unterschied zeigte. Ich frage die Kliniker, wie sie diesen Unterschied beurteilen. Ist es für Sie medizinisch plausibel, dass die Patienten mit Hepatitis-C-Ätiologie hier weniger profitiert haben?

Danke schön, Frau Pitura. Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Bitzer, bitte.

Vielen Dank für die Frage. Das ist im klinischen Alltag ein wichtiger Punkt. Die Informationen, die wir dazu haben, kommen jeweils aus Subgruppenanalysen von beiden Studien, die immer mit einer gewissen Vorsicht berücksichtigt werden müssen. Hepatitis C war besser wirksam bei Atezolizumab und Bevacizumab und Hepatitis B eher besser wirksam bei Tremelimumab/Durvalumab. Das sind aber alles Tendenzen, die eventuell bei der Entscheidung, welche Medikamentenkombination eingesetzt wird, eine Rolle spielen. Aber wie gesagt, das sind Subgruppenanalysen, die nicht primär vorgesehen waren. Somit muss man diese Ergebnisse mit Vorsicht einschätzen. Wir haben bei Bevacizumab und Atezolizumab zum Beispiel gesehen, dass in der Subgruppe bei den nichtviralen HCC kein Vorteil gegenüber Sorafenib nachweisbar war. Das war in der Studie mit Tremelimumab und Durvalumab etwas anders, sodass es hier feine Unterschiede gibt, die für die klinischen Kollegen sicher eine Rolle spielen können.

Herzlichen Dank, Herr Professor Bitzer. – Frau Pitura, ist Ihre Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank.

Dann Herr Vervölgyi, bitte.

Vielleicht eine kurze Anmerkung zu dem, was Herr Bitzer gerade sagte: Sie haben gesagt, die Subgruppenanalysen wären nicht primär vorgesehen gewesen. Das stimmt nicht ganz. Sie waren sogar Stratifizierungsmerkmal in beiden Studien. Von daher waren sie durchaus geplant. Wir haben in unserer Nutzenbewertung gesagt, dass wir die nicht abschließend beurteilen können. Von daher gebe ich Ihnen Recht. Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Sie haben in Ihrem Eingangsstatement gesagt, dass Sie die Daten zum neuen Datenschnitt vorgelegt haben, dass das eine explorative Analyse ist. Können Sie noch einmal bestätigen, dass das kein geplanter Datenschnitt war? Wir haben das den Unterlagen nicht entnehmen können.

Wer macht das?

Es war in dem Fall eine explorative Analyse, die für die Vierjahresüberlebensdaten durchgeführt wurde.

Danke schön, Frau Ahmetlic. – Gibt es weitere Fragen? – Herr Sievers, GKV-SV, bitte schön.

Wir haben eine Frage zu den Folgetherapien. Vom IQWiG wurde angemerkt, dass ein hoher Anteil an Patienten sowohl in der HIMALAYA-Studie als auch in der IMbrave150 die Therapie abgebrochen hat, aber ein wesentlicher Anteil dieser Patienten keine Folgetherapie erhalten hat. Vielleicht könnte der pharmazeutische Unternehmer einmal darlegen, aus welchen Gründen bei einem relevanten Anteil keine Folgetherapie durchgeführt wurde.