Oral hearing: Dupilumab (Neues Anwendungsgebiet: Prurigo nodularis)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Es geht erneut um Dupilumab, jetzt in einem neuen Anwendungsgebiet, Prurigo nodularis. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Juni 2023. Zu der haben Stellung genommen der pharmazeutische Unternehmer, Sanofi-Aventis, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und die Deutsche Dermatologische Gesellschaft, als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller, als weitere pharmazeutische Unternehmer GlaxoSmithKline, MSD Sharp & Dohme sowie Galderma Laboratorium GmbH. Ich muss die Anwesenheit kontrollieren, obwohl manche Personen in den drei vorangegangenen Anhörungen schon teilgenommen haben. Von Sanofi-Aventis sind zugeschaltet Frau Dr. Kurucz, Frau Dr. Albrecht, Frau Dr. Prisner und Frau Dr. Atenhan, von der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und der AG Pruritus Herr Professor Dr. Augustin, Frau Professor Dr. Dr. Ständer und Herr Dr. von Kiedrowski, von der AkdÄ Herr Professor Dr. Mühlbauer, von GlaxoSmithKline Frau Weihing, von MSD Herr Dykukha – Frau Yearley ist krank, sie fehlt –, von Galderma Frau Löllgen-Waldheim und Frau Böhm sowie vom vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand eingeloggt, der freiwillig an dieser Anhörung teilnimmt, obwohl er sich nicht angemeldet hat? – Keiner. Wir sind wieder bei dem üblichen Ritual. Frau Kurucz, Sie dürfen, sofern Sie das dieses Mal wieder machen, eine kurze Einführung geben, sonst jemand anders aus Ihrem Team. Dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten.

Vielen Dank. Ich mache das erneut. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, hier die Nutzenbewertung von Dupilumab, diesmal in der Indikation mittelschwere bis schwere Prurigo nodularis, zu diskutieren. Zunächst möchte ich Ihnen gerne unser Team vorstellen. Heute mit dabei sind Frau Dr. Albrecht – Sie vertritt die Medizin im Bereich Dermatologie –, Frau Dr. Atenhan und Frau Dr. Prisner, die maßgeblich für das Nutzendossier und die Stellungnahme verantwortlich sind. Mein Name ist Reka Kurucz. Ich leite den Bereich „Evidenzbasierte Medizin“ für die Immunologie bei Sanofi. Jetzt sprechen wir über die Prurigo nodularis, eine seltene und schwerwiegende chronisch entzündliche Hauterkrankung. Sie gilt als die Hauterkrankung mit dem stärksten Juckreiz überhaupt. Die betroffenen Patienten leiden neben dieser Maximalform des Juckreizes, welcher als brennend, stechend und quälend beschrieben wird, unter starken Schmerzen der Haut. Das ständige, oft unterbewusste Kratzen schädigt die Haut und führt langfristig zu den für die Prurigo nodularis typischen chronisch entzündeten Knoten der Haut. Der quälende Juckreiz und das Bedürfnis, sich ständig kratzen zu müssen, führen zu Schlafstörungen bei den Patienten, zu Angstsymptomen und schließlich gar zu Depressionen. Man kann sich vorstellen, dass die Patienten durch die beschriebenen Symptome in ihrer Lebensqualität und ihrem Alltag stark eingeschränkt sind. Für diese Erkrankung gab es bislang keine nachweislich wirksamen und gut verträglichen Therapien. Die in Leitlinien als mögliche Therapieversuche angegebenen Optionen sind größtenteils Off Label und führen bei einem großen Teil der Patienten im Anwendungsgebiet bislang zu keinem dauerhaft zufriedenstellenden Therapieerfolg. Auch sind sie mit teilweise schweren Nebenwirkungen verbunden und für das typischerweise stark komorbide Patientenkollektiv in der Prurigo nodularis nicht gut geeignet. Mit Dupilumab steht nun die erste zugelassene Systemtherapie für die Prurigo nodularis zur Verfügung. Damit stellt Dupilumab eine große therapeutische Verbesserung in dieser bisher stark unterversorgten Erkrankung dar. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab wurden in den zwei doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien PRIME und PRIME2 mit jeweils über 150 Patienten über 24 Wochen nachgewiesen. Die gepoolten Ergebnisse haben wir im Dossier dargestellt. Das IQWiG hat diese hochwertige Evidenz nicht zur Nutzenbewertung herangezogen, da es Einschränkungen in den Therapieoptionen und Therapieanpassungen in den Studien sieht und die zVT somit als nicht umgesetzt betrachtet. Wir sehen eine für dieses Anwendungsgebiet bestmögliche, patientenindividuelle Therapie in den PRIME-Studien weiterhin als umgesetzt und somit die Studien als für die Ableitung des Zusatznutzens geeignet an. Beide Studienarme enthielten neben Dupilumab bzw. Placebo eine aktive Therapie aus einer Hintergrund- und Notfalltherapie. Zur Hintergrundtherapie gehörte eine Basistherapie mit Emollienzien. Zusätzlich konnte eine im Vorfeld patientenindividuell eingestellte stabile Therapie mit schwach bis mittelstark wirksamen topischen Kortikosteroiden, TCS, fortgeführt werden. Bei weiterem Eskalationsbedarf konnte jederzeit stark bis sehr stark wirksames TCS oder topische Calcineuron-Inhibitoren nach ärztlichem Ermessen zum Einsatz kommen. Somit war der Einsatz von TCS aller Wirkstärken und eine Anpassung jederzeit möglich. Die Studienteilnehmer waren bereits sowohl mit Topika als auch mit Off-Label-Systemika umfänglich und vielfältig vorbehandelt. Damit war eine bestmögliche, patientenindividuelle begleitende Therapie auf Basis der in diesem Anwendungsgebiet eingeschränkten Therapiemöglichkeiten in den Studien durch die Hintergrund- und Notfallmedikation abgebildet und entsprechend der Versorgungsrealität umgesetzt. In der gepoolten Population der PRI-ME- und PRIME2-Studien zeigten sich für alle erhobenen patientenrelevanten Endpunkte der Morbidität und Lebensqualität ein statistisch signifikanter, klinisch relevanter Vorteil gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie von erheblichem Ausmaß. Für das Leitsymptom der Prurigo nodularis, den quälenden Juckreiz, erreichten knapp zwei Drittel der Patienten unter Dupilumab eine klinisch relevante Verbesserung in der Worst Itch Numerical Rating Scale von mindestens vier Punkten. Auch das Hautbild der Patienten verbesserte sich. Über 60 Prozent der Patienten im Dupilumab-Arm erreichten nach 24 Wochen mindestens 75 Prozent abgeheilte Läsionen. Diese Verbesserungen wirkten sich auch auf die Lebensqualität aus. Im DLQI erreichten im Dupilumab-Arm über 80 Prozent der Patienten eine klinisch relevante Verbesserung um mindestens viereinhalb Punkte. Bei einem Viertel der Patienten lösten sich die bisher vorhandenen erkrankungsbedingten starken Einschränkungen der Lebensqualität sogar vollständig auf. Diese eindrücklichen und patientenrelevanten Ergebnisse sollten in der Nutzenbewertung berücksichtigt werden. Zusammenfassend steht erstmalig für die Erkrankung Prurigo nodularis mit Dupilumab als innovative und erste zugelassene Systemtherapie qualitativ hochwertige Evidenz aus zwei 24-wöchigen RCTs zur Verfügung. Diese zeigen, dass Dupilumab den quälenden Juckreiz der Patienten deutlich und klinisch relevant lindern und bis zu einer vollständigen Abheilung der Prurigo-nodularis-Läsionen führen sowie die Lebensqualität klinisch relevant verbessern kann. Aus diesem Grund haben wir im Nutzendossier einen erheblichen Zusatznutzen für Dupilumab abgeleitet. Wir stehen jetzt gerne für die Diskussion zur Verfügung. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Kurucz, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Ich würde von Ihnen gerne mit Blick auf die IQWiG-Bewertung wissen, welche Therapieoptionen für Personen mit mittelschwerer bis schwerer Prurigo nodularis, die für eine systemische Therapie infrage kommen, außer Dupilumab in der real existierenden Versorgungspraxis zur Verfügung stehen. Es kommt mir darauf an, einzuordnen, welchen Stellenwert die topischen Glukos haben. Das ist ganz wichtig für die Beurteilung. Die entscheidende Frage ist deshalb: Wie wird der Einsatz stark bis sehr stark wirkender topischer Glukos bei der Behandlung der mittelschweren bis schweren Prurigo nodularis eingeschätzt? Damit sollten wir beginnen. – Herr Augustin, bitte.

Vielen Dank. – Wir haben zur Therapie der Prurigo nodularis oder der chronischen Prurigo, wie wir sagen, in der Leitlinie ein klares Stufenschema. Es gibt Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Form, die auf topische Therapeutika gar nicht mehr hinreichend ansprechen. Dadurch ist das Spektrum, das wir haben, begrenzt. Auch stark wirksame Steroide reichen hier nicht aus. Phototherapie als UV-Therapie kommt fast nie infrage. In praxi weichen wir auf Off-Label-Therapien aus, kurzfristige Steroidstöße, längerfristig Off-Label-Immunsuppressiva. Das kann vielleicht Frau Professor Ständer unterlegen. Sie ist Erstautorin der Leitlinie. Wir stehen also am Anfang und haben erstmals mit Dupi ein Systemtherapeutikum, das die Zulassung erhalten hat. Etwas Vergleichbares gibt es bisher nicht. Das macht die Bewertung der zweckmäßigen Vergleichstherapie, Best Standard of Care, schwierig. Ihre initiale Frage war: Was haben Emollienzien, was hat die Basistherapie für eine Bedeutung? Sie hat schon eine, weil sie die Grundlage für alles weitere Behandeln darstellt und sowohl für den Hautzustand, für die Rückfettung der Haut wie für die Erhaltung der Geschmeidigkeit der Haut durchaus infrage kommt. Aber es muss dabei noch etwas on top kommen. Diese Studie wurde dafür gewählt, eine individualisierte Wahl verschiedener Wirkstärken der topischen Glukokortikoide einzusetzen, was man als die bestmögliche Therapie ansieht, wenn man nicht Systemtherapien einsetzen kann.

Herzlichen Dank, Professor Augustin. – Herr Professor Mühlbauer von der AkdÄ, bitte schön.

Einen schönen guten Tag aus dem stürmischen Bremen in die Runde! Die AkdÄ sieht durchaus das Potenzial dieser Substanz und hat in ihrer Stellungnahme gesagt: einen Zusatznutzen erahnen lassen. Die Frage ist: Ist die Best Supportive Care wirklich ausgeschöpft worden? Hier dreht es sich auch um die Frage mit der Phototherapie. Herr Augustin hat gesagt, sie kommt nicht infrage. Dem würde ich widersprechen. Denn in der Leitlinie, die Sie gerade erwähnt haben – mindestens zwei Autoren haben wir heute in dieser Runde –, wird sie mit einem starken Konsens empfohlen. Es ist klar, dass dazu keine großen Studiendaten vorliegen, wie man es sich wünschen würde. Aber es ist auf jeden Fall eine Empfehlung. Sie war in dem Studienprotokoll definitiv ausgeschlossen als eine wichtige Zusatzoption. Es gibt einen Übersichtsartikel, einen systematischen Review aus dem Jahr 2019. Den kennen Sie wahrscheinlich alle, die Dermatologen unter uns besser als ich. Azam Qureshi aus den Vereinigten Staaten hat tatsächlich Untersuchungen gefunden und bescheinigt der Phototherapie durchaus eine 2b-Evidenz, mit einer guten mindestens partiellen Antwort. Dementsprechend schließen wir uns aus mindestens formalen Gründen dem IQWiG an, dass die Best Supportive Care in diesem Fall nicht ausgeschöpft war. Dementsprechend wissen wir den klinischen Stellenwert nicht zu beurteilen. Wie gesagt, erahnen lässt er sich auf jeden Fall. Die Daten sehen für sich genommen recht gut aus. Aber erahnen ist weniger als ein Anhaltspunkt in der Systematik der IQWiG-Dossierbewertung. Entsprechend können wir zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht sagen, dass der Zusatznutzen bewiesen oder mit Evidenz genügend unterlegt ist. – Danke.

Herzlichen Dank, Herr Professor Mühlbauer. – Herr Dr. von Kiedrowski.

Vielen Dank. – Eigentlich wollte ich nur etwas zum Thema der Therapie in der täglichen Praxis sagen.

Aber jetzt sind Sie hinreichend provoziert worden.

Ja. Ich muss dem Kollegen gleich sagen, wie die Realität aussieht. Fangen wir mit der Behandlung an. Das könnten wir im Rheinland, Herr Hecken, relativ einfach beantworten. In der niedergelassenen Praxis gibt es für die Prurigo keine Best-Standard-of-Care-Behandlung. Sie können Steroide nehmen, Sie können Steroide auch in einer hohen Wirkstärke nehmen, und Sie werden den Patienten mehr als unzureichend behandeln und ihn recht selten in der Praxis sehen. Denn es wirkt einfach nicht. Die Off-Label-Optionen – da muss ich gleich eingrätschen – sind in der Niederlassung so nicht existent. Wir können anders als vielleicht eine Klinikambulanz oder eine Spezialambulanz wie in Münster derartige Therapien nicht regelhaft durchführen. Das Beantragen einer solchen Off-Label-Therapie ist in der Realität eine frustrane Fallzeitverschwendung – ganz flachs gesagt. Die Therapie mit UV ist etwas, was in der Leitlinie steht, aber – wir haben es bei anderen Erkrankungen schon erörtert – sie ist gegenwärtig deswegen für viele Patienten kein Standard of Care, weil zum einen die flächendeckende Versorgung in der Niederlassung eigentlich nicht mehr gegeben ist. Die Praxen, die solche Therapieoptionen überhaupt noch vorhalten, sind nicht mehr wohnortnah verfügbar. Es ist ohnehin in dem EBM-Katalog eine schwierig abzurechnende und betriebswirtschaftlich zu erbringende Leistung. Zudem habe ich aber auch einen Großteil älterer Patienten, für die aus zwei anderen Gründen eine letztlich dauerhafte oder zumindest intermittierend zu wiederholende UV-Behandlung ein Problem darstellt. Das ist zum einen das Alter, was zum Teil dazu führt, dass die Wärmebelastung zu Kreislaufproblemen führt, und es ist darüber hinaus eine UV-Belastung bei Patienten, die nicht selten parallel, vielleicht durch frühere Therapiezyklen, bereits UV-bedingte Hautschäden aufweisen. Es ist für die tägliche Praxis keine Option. Ich weiß aus der eigenen Region, dass für den Bereich nördliches Rheinland-Pfalz eine solche Therapieoption höchstens in ein oder zwei Praxen noch vorgehalten wird. Insofern ist es vielleicht im Studienprotokoll anders begründet, aber für einen Standard in Deutschland für die Patienten nicht mehr hinreichend verfügbar. Die Steroide habe ich gerade schon kommentiert. Off Label ist in der Niederlassung, wie gesagt, keine Option.

Danke schön, Herr Dr. von Kiedrowski. – Frau Professor Ständer, bitte schön.

Guten Tag aus Münster! Vielen Dank für die gute Frage. Ich möchte auf die topischen Steroide eingehen. Moderate bis schwere Prurigo heißt, es sind mindestens 20 Knoten da, vielleicht sogar 100. Im Schnitt sehen wir Patienten mit 70 Knoten. Da ist eine topische Steroidtherapie nicht praktikabel. Das heißt, die Patienten müssten sich ein- bis zweimal täglich am ganzen Körper eincremen. Wenn man das mit stark wirksamen Steroiden durchführt, kann man sogar systemische Spiegel erzeugen. Das heißt, wir sind bei der Frage Systemtherapie mit systemischen Steroiden. Das ist sehr nebenwirkungsbehaftet, kein Standard. In der Leitlinie haben wir uns sehr wohl dafür committet, dass es andere systemische Therapien gibt wie Gabapentin oder Immunsuppressiva. Die UV-Therapie steht an erster Stelle aufgrund der Evidenzlage, aufgrund der Praktikabilität in früheren Zeiten. Aber das ist überholt. Da stimme ich Herrn Dr. von Kiedrowski zu. Bei den topischen Kortikosteroiden stellt sich auch die Frage: Wie effektiv sind sie, wie tief können sie in das Gewebe eindringen? Wir wissen, dass es tiefe Entzündungen gibt, die die Steroide nicht erreichen. Bei der UV-Therapie ist genau das die Frage. Deshalb kann die UV-Therapie vielleicht den Juckreiz etwas unter Kontrolle bringen, aber niemals die Hautveränderung zur Abheilung bringen. Deshalb ist das keine Therapieoption, die wir favorisieren. Das gilt auch für die anderen, und das alles im Vergleich zu Dupilumab, wo wir sehr wohl eine Abheilung sehen, überhaupt zum ersten Mal mit einer Therapie.

Danke schön, Frau Professor Ständer. – Herr Professor Augustin.

Sie sehen, dass wir aus der Dermatologie zu dritt hier die gleiche Auffassung haben, dass UV-Therapie keinen Therapiestandard darstellt. Man lässt es in der Leitlinie drin, weil es in Einzelfällen gemacht werden kann. Nach den GKV-Daten sind es unter 2 Prozent der Patienten mit einer chronischen Prurigo, die überhaupt eine UV-Therapie bekommen, und 98 Prozent nicht. Deswegen halte ich das nicht für einen Standard, sondern für ein Ausnahmeverfahren.

Danke schön, Herr Professor Augustin. – Herr Mühlbauer.

Danke schön. – Die Zahlen sind mir sehr wohl bekannt. Ich denke schon, dass wir unterscheiden müssen, ob es sich um eine organisatorisch-administrative Fragestellung handelt oder um eine medizinische. Auf jeden Fall sehe ich nicht gerechtfertigt, dass man per Studienprotokoll insbesondere die UV-B-Therapie grundsätzlich ausschließt; denn sie ist tatsächlich eine Therapieoption, die zur Best Supportive Care oder zum Best Standard of Care gehört. In der Leitlinie selbst kann man nachlesen, dass die antipruritische Wirksamkeit der UV-Phototherapie „vielfach belegt“ ist. Ich finde, daran kommen wir nicht vorbei. Wir haben nicht zu bewerten, inwieweit administrative, organisatorische Hürden den Einsatz in der Therapie beeinflussen, sondern den Zusatznutzen auf der medizinischen Ebene. Dass es eine Wirksamkeit hat, bestreitet die AkdÄ überhaupt nicht. Ich hoffe, das ist klar zum Ausdruck gekommen. Aber es fehlt aufgrund des Studienprotokolls eine ausgeschöpfte Best Supportive Care oder ein Best Standard of Care, je nachdem, wie man die Buchstaben interpretiert. Auf jeden Fall war sie nicht ausgeschöpft, weil etwas ausgeschlossen war. Das ist das, was tatsächlich stört. Man hätte sehr wohl theoretisch und praktisch ein Studienprotokoll schreiben können, in dem man solche Vergleiche zugelassen hätte. Es gibt multifaktorielle Vergleiche. Dazu fällt mir ganz viel ein. Das hätte man deutlich besser machen können. Mit dieser Studie konnte man die grundsätzliche Überlegenheit im Sinne des AMNOG, des Arzneimittelmarktneuordnungsgesetzes, nicht nachweisen, des frühen Zusatznutzens. – Danke.

Danke schön, Herr Professor Mühlbauer. – Frau Kurucz.

Frau Atenhan wird einen Teil der Fragen beantworten.

Bitte schön.

Ich würde gerne auf die Evidenzlage eingehen. Wir haben schon einiges dazu gehört. Ich würde einfach gerne betonen, dass wir hier mit den Evidenzvorlagen für die PRIME-Studien die erste hochwertige Evidenz im Anwendungsgebiet vorgelegt haben, und das aus zwei 24-wöchigen RCTs. Wir haben schon gehört, dass für Phototherapie Evidenz vorliegt. Aber auch hier gilt, dass diese deutlich geringer einzustufen ist als die, die wir mit der PRIME-Studie vorgelegt haben. Das sind teilweise einzelne Fallserien, Fallberichte oder kleine RCTs, die insgesamt nicht über 300 Patienten, wie wir in der Metaanalyse zeigen konnten, darstellen.