Oral hearing: Dupilumab (Neues Anwendungsgebiet: Eosinophile Ösophagitis, ≥ 12 Jahre, mind. 40 kg)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Jetzt haben wir Dupilumab, erneut ein neues Anwendungsgebiet, nachdem wir gerade schon eines hatten, jetzt Behandlung der eosinophilen Ösophagitis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, für die eine konventionelle Therapie nicht geeignet ist. Basis der Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Juni 2023, zu der Stellungnahmen eingereicht haben: der pharmazeutische Unternehmer Sanofi-Aventis, als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie und in einer gemeinsamen Stellungnahme die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten, die Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung und die Deutsche Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität. Wir haben eine Stellungnahme vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller und von anderen pharmazeutischen Unternehmen: Pfizer, GlaxoSmithKline, Dr. Falk Pharma und Bristol-Myers Squibb. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Sanofi-Aventis Deutschland müssten anwesend sein Frau Dr. Kurucz, Herr Dr. Heimann, Herr Azabdaftari und Frau Dr. Barz, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Herr Professor Dr. Madisch und Frau PD Dr. von Arnim, für die Deutsche Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie Frau Professor Dr. Worm und Frau Dr. Reese, für Pfizer Pharma Frau Kulchytska und Herr Cöster, für GlaxoSmithKline Frau Weller und Frau Zimmermann,

Die ist leider erkrankt.

für Dr. Falk Pharma Herr Dr. Müller und Frau Heidenblut, für Bristol-Myers Squibb Frau Böhm und Frau Hohmann sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung einzugehen. Wer macht das, Sie wieder, Frau Kurucz? Bitte schön.

Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, hier vor dem Gremium Stellung zu nehmen. Zunächst möchte ich Ihnen gerne unsere Delegation für die eosinophile Ösophagitis vorstellen. Mit mir zusammen hier in Berlin sind Herr Dr. Heimann. Er verantwortet die Medizin im Bereich Immuno-Gastroenterologie. Herr Azabdaftari und Frau Dr. Barz waren maßgeblich für das Nutzendossier und die Stellungnahme verantwortlich. Mein Name ist Reka Kurucz, und ich leite den Bereich evidenzbasierte Medizin für die Immunologie bei Sanofi. Es geht jetzt um Dupilumab in der Indikation eosinophile Ösophagitis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die mit einer konventionellen medikamentösen Therapie unzureichend therapiert sind, diese nicht vertragen oder für die eine solche Therapie nicht in Betracht kommt. Die eosinophile Ösophagitis, EoE, ist eine chronische Entzündung der Speiseröhre, die durch eine Typ-2-Inflammation getrieben wird. Endoskopisch zeigt sich diese Entzündung an Strikturen, also Verengungen der Speiseröhre. Der Leidensdruck der Patienten ist enorm. Sie müssen sich vorstellen, die Betroffenen haben beim Essen das Gefühl, dass Nahrung in ihrer Speiseröhre steckenbleibt und sie zudem nicht genug Luft bekommen. Die Leitsymptome der EoE umfassen starke Schluckbeschwerden, die Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken und Steckenbleiben von Nahrung, was für die Patienten so gefährlich sein kann, dass sie in der Notaufnahme behandelt werden müssen. Unbeschwertes Essen ist damit kaum möglich. Bestimmte Nahrungsmittel und das Essen in Gesellschaft werden vermieden. Die Patienten sind dadurch in sozialen Aktivitäten eingeschränkt und können infolgedessen psychosoziale Probleme entwickeln. Dupilumab ist die erste innovative Systemtherapie zur Behandlung der EoE. Vor der Zulassung von Dupilumab waren die Behandlungsoptionen sehr limitiert. Therapiestandard waren orale topische Kortikoide, TCS, und Hochdosis-Protonenpumpeninhibitoren, PPI. Die Patienten im Anwendungsgebiet von Dupilumab haben diese konventionelle medikamentöse Therapie bereits ausgeschöpft oder kommen dafür nicht in Frage. Die Therapie mit PPI und TCS kann lediglich fortgeführt werden, damit sich die Erkrankung im Idealfall nicht wieder verschlechtert. Entsprechend der medizinischen Praxis hat der G-BA im Beratungsgespräch im Mai letzten Jahres als zVT für alle Patienten im Anwendungsgebiet eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe bestimmt, wobei PPI und Budesonid, also TCS, als geeignete Komparatoren benannt wurden. In der Phase-III-RCT EE1774 wurde Dupilumab in genau diesem mit konventioneller medikamentöser Therapie vorbehandelten Patientenkollektiv untersucht. Bei allen Patienten haben PPI bereits versagt. 74 Prozent der Patienten waren außerdem mit TCS vorbehandelt und zeigten dennoch eine aktive Erkrankung. Während der Studie konnten die Patienten in beiden Studienarmen PPI als Begleittherapie fortsetzen. Nach Ermessen des Prüfarztes und nach patientenindividuellem Bedarf waren unter anderem TCS und Oesophagus Dilatationen jederzeit während der Studie möglich. Aus unserer Sicht ist eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe in der Studie adäquat umgesetzt. Aufgrund einer Änderung der zVT nach Einreichung des Nutzendossiers hat das IQWiG die hochwertige Evidenz der Phase-III-RCT EE1774 jedoch nicht bewertet. Ich möchte betonen, dass diese Änderung rein formal begründet ist. Am allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse hat sich seit der Beratung nichts geändert, weshalb die Änderung aus unserer Sicht zum damaligen Zeitpunkt vielleicht formal richtig gewesen sein mag, jedoch keineswegs sachgerecht ist. Mit Inkrafttreten des Arzneimittel-Lieferengpassbekämpfungs- und Versorgungsverbesserungsgesetzes fallen die oben erwähnten formalen Kriterien weg, und es kommen zudem auch wieder Off-Label-Therapien als zVT in Betracht. Ich möchte daher die wichtigsten Ergebnisse der Studie EE1774 kurz zusammenfassen. In der Metaanalyse der Studie EE1774 über 24 Wochen sehen wir statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile von Dupilumab in zahlreichen patientenrelevanten Morbiditätsendpunkten und in der Lebensqualität. Die Wahrscheinlichkeit, unter Dupilumab eine klinisch relevante Verbesserung der Dysphagie, also der Schluckbeschwerden, zu erreichen – gemessen mit dem patientenberichteten Fragebogen DSQ –, war doppelt so hoch wie im Placeboarm, jeweils zusätzlich zu Vor-, Begleit- und Notfalltherapie. In dem Patientenkollektiv, das mit konventioneller medikamentöser Therapie nur unzureichend kontrolliert werden konnte, waren 41 Prozent unter Dupilumab-Therapie symptomfrei. Die Linderung dieser schwerwiegenden Symptome spiegelt sich in einer signifikanten und klinisch relevanten Verbesserung der Lebensqualität wieder. Gleichzeitig zeichnet sich Dupilumab durch ein sehr gutes und bekanntes Sicherheitsprofil aus. Zusammenfassend sollten diese eindrücklichen Ergebnisse, für die wir anhand der im Dossier dargestellten Metaanalyse mit der Phase-III-RCT EE1774 einen Beleg auf einen beträchtlichen Zusatznutzen abgeleitet haben, für die Nutzenbewertung berücksichtigt werden. Die sachgerechte zVT, Therapie nach ärztlicher Maßgabe mit PPI und TCS, ist dabei adäquat umgesetzt worden. Die in der Studie beobachteten konsistenten Vorteile, die eine Verringerung der Symptomlast und eine Verbesserung der Lebensqualität unter Dupilumab zeigen, bestätigen den beträchtlichen Zusatznutzen von Dupilumab. – Ich freue mich nun auf die Diskussion und bedanke mich für die Aufmerksamkeit.

Herzlichen Dank für diese Einführung, Frau Kurucz. – Meine erste Frage geht wieder an die Kliniker und knüpft an das, was Sie zur zVT ausgeführt haben. Welche Therapieoptionen neben Dupilumab stehen für die Patientinnen und Patienten mit EoE zur Verfügung, für die eine konventionelle Therapie nicht in Frage kommt? Gibt es eine Möglichkeit, einzuschätzen, wie die in der Studie durchgeführte Therapie mit Hochdosis-PPI einzuschätzen ist? Entspricht dieses Vorgehen der klinischen Praxis, wie Sie es in der Versorgungsrealität sehen? Das wäre etwas, was mich interessieren würde. – Herr Professor Dr. Madisch hat sich als Erster dazu gemeldet. Herr Madisch, Sie haben das Wort.

Erst einmal vielen Dank, dass ich hier sprechen darf. Wir haben von der DGVS seit Juli eine Leitlinie Refluxkrankheit und eosinophile Ösophagitis publiziert. Vielleicht an der Stelle vorweg zum Krankheitsbild, weil auch im IQWiG-Report immer wieder von einer symptomatischen Behandlung von Refluxbeschwerden die Rede ist: An der Stelle muss man sagen, die Refluxkrankheit, auch wenn wir es in einer Leitlinie besprochen haben, und die eosinophile Ösophagitis sind zwei unterschiedliche Krankheitsentitäten. Das ist wichtig. Die können koexistieren. Das heißt, ein EoE-Patient, der vielleicht begleitend Refluxbeschwerden hat oder eine Refluxkrankheit, den behandelt man mit einem PPI, aber das ist keine Behandlung der EoE. – Das ist der erste Punkt. Der zweite Punkt ist auch wichtig. Wir gehen nachher in der Diskussion vielleicht noch auf die zweckmäßige Vergleichstherapie Best Supportive Care ein. Eine aktive EoE, sprich: mit einer ausgeprägten dysphagischen Symptomatik, mit histologischen und endoskopischen Veränderungen, muss und soll behandelt werden, weil es, wenn man sie nicht behandelt, zu einem zunehmenden fibrosierenden Verlauf der Speiseröhre mit den entsprechenden Komplikationen kommt. Das heißt, nichts zu tun oder Best Supportive Care ist da keine Option. Das haben wir in der Leitlinie klar gesagt. In der Leitlinie haben wir einen Algorithmus festgelegt, wie wir vorgehen. Dabei sind ganz klar die topischen Steroide im Sinne einer Sollte-Empfehlung. Da haben wir die beste Evidenz durch placebokontrollierte Studien und Metaanalysen. Das ist die primäre Therapie. PPI und Eliminationsdiät sind Kann-Empfehlung, weil die Datenlage nicht so gut ist. Insofern ist das klar im Algorithmus geregelt. Nur wenn diese Therapien ausgeschöpft sind und der Patient eine aktive EoE hat, kommt der Antikörper ins Spiel. Das ist im Grunde genommen der Stellenwert für diese Patienten. Dann werden sie indikationsgerecht mit dem Antikörper behandelt. – Das vielleicht in Kürze. Wir gehen in der Diskussion sicherlich noch auf die zweckmäßige Vergleichstherapie ein. Sie haben im IQWiG-Report die eine zweckmäßige Begleittherapie mit Budesonid. Das Thema Budesonid ist bei den Patienten schon durch, wenn wir an den Antikörper denken. Best Supportive Care ist bei einem Patienten mit aktiver EoE keine Option, weil Nichtstun zu einem Problem im weiteren Verlauf führt. Es gibt gute Daten, die zeigen, zunehmende Bolusobstruktion – – Das ist jetzt Zufall. Heute um 9 Uhr hatten wir eine Patientin mit einem Bolus, den wir endoskopisch entfernen mussten. Das ist eine Notfallindikation, sie führt in die Notaufnahme, zum stationären Aufenthalt und ist deshalb für die Patienten keine Option.

Herzlichen Dank, Herr Professor Madisch. – Frau Doktor von Arnim, Sie haben sich als Nächste gemeldet.

Vielen Dank, dass ich ein Statement abgeben darf. Ich möchte nicht wiederholen, was Herr Professor Madisch gesagt hat. Es ist so, dass Budesonid eine sehr gute, effektive Therapie ist. Wir haben aber tatsächlich steroidrefraktäre Patienten zu verzeichnen, entdecken diese häufig durch die Kontrolluntersuchungen, die wir durchführen, nicht unbedingt, dass sie mit Dysphagie symptomatisch geworden sind, sondern dass sie eine zugrunde liegende weitere eosinophile Aktivität in den histologischen Präparaten aufweisen. Diese Patienten sind wieder mit einer Reinduktionstherapie mit dem Budesonid zu behandeln. Wenn das nicht funktioniert, würde das Dupilumab bei diesen Patienten eine effektive und gute Therapieoption darstellen. Des Weiteren ist – wir haben ungefähr fünf Jahre lang das topische Kortikosteroid Budesonid von der Firma Falk zur Verfügung –, dass wir in dieser Zeit häufiger sehen, dass es Patienten gibt, die einen sekundären Wirkverlust auf das Budesonid entwickeln. Den Mechanismus dahinter verstehen wir noch nicht. Aber auch diese Patienten sind dann mit dem Antikörper Dupilumab effektiv zu behandeln.

Danke schön, Frau Doktor von Arnim. – Frau Professor Worm, Sie haben auch die Hand gehoben, bevor ich in die Fragerunde gehe.

Herzlichen Dank. Ich möchte aus allergologischer Sicht den Blick etwas weiter in dem Sinne für Sie aufmachen, dass wir die eosinophile Ösophagitis als immunologische Erkrankung des TH2-Komplexes sehen müssen, wie auch zum Beispiel das allergische Asthma oder die atopische Dermatitis, wo wir vergleichbare Situationen haben. Es gibt Patienten, die nicht ausreichend auf topische Steroide ansprechen und für die im Sinne einer Therapieeskalation eine Therapiemöglichkeit offenstehen würde, die erstens Systemtherapie wäre – nebenwirkungsarme Systemtherapie, wie wir aus der atopischen Dermatitis wissen – und die zudem in den Pathomechanismus der Erkrankung eingreift und die Strikturen und solche Veränderungen, also sekundäre Folgen – – Dafür fehlen allerdings, glaube ich, noch gute Langzeitdaten, aber wir haben einen guten Grund dafür, dass wir hier einen Disease Modificator haben. Es wäre eine innovative Therapie für schwer betroffene Patienten.

Herzlichen Dank, Frau Professor Worm. – Frau von Arnim, Sie haben sich noch einmal gemeldet, dann gehe ich in die Fragerunde.

Vielen Dank für den Hinweis, Frau Professor Worm. Es ist so, dass Patienten mit einer EoE in circa 70 bis 85 Prozent unter allergischen Komorbiditäten wie allergisches Asthma, Rhinokonjunktivitis oder atopischer Dermatitis leiden und man in diesem Setting, wenn man den Antikörper einsetzt, die allergische Komorbidität gleich mitbehandelt. Das kann durchaus einen Vorteil für die Patienten darstellen, mit einer Therapie eventuell zwei allergische Erkrankungen zu behandeln.

Danke schön. – Jetzt habe ich Frau Preukschat vom IQWiG, dann Frau Afraz von der KBV und Frau Witt vom GKV-SV. Frau Preukschat, bitte.

Vielen Dank. Ich möchte vorab eine Anmerkung zu der Aussage machen, die vonseiten der Kliniker getroffen wurde, dass Budesonid in der Indikation keine zVT sein kann. In der Tat lautet der Zulassungstext, dass es hier um Patienten geht, die durch eine konventionelle medikamentöse Therapie unzureichend therapiert sind. Wir haben in dem Zuge extra eine Anfrage bei der Zulassungsbehörde Paul-Ehrlich-Institut vorgenommen. Das ist in dem Teil der Dossierbewertung, in dem es um die Patientenzahlen geht, auf Seite 9 beschrieben. Sie hat uns bestätigt, dass Dupilumab auch für die Patientinnen und Patienten indiziert ist, die auf lediglich eine konventionelle Therapie, das heißt PPI oder TCS, unzureichend angesprochen haben. Das heißt, Dupilumab ist auch für Patienten indiziert, die bisher ausschließlich mit PPI therapiert wurden, unzureichend therapiert waren, und für diese Gruppe ist aus unserer Sicht Budesonid die adäquate Vergleichstherapie. Wir sehen nach wie vor deshalb ein großes Problem mit der vorgelegten Studie, weil hier ein Anteil von mindestens 30 Prozent – genau wissen wir es nicht, vermutlich ist es aber rund die Hälfte der Patienten – enthalten ist, die noch kein Budesonid bekommen haben und die dieses deshalb in der Kontrollgruppe als zweckmäßige Vergleichstherapie erhalten sollten. – Das vielleicht vorab, um noch einmal diese Frage, zu erklären was die adäquate Vergleichstherapie ist. Danke schön.

Danke schön. Ich habe Wortmeldungen dazu, zum einen von Frau Kurucz und von Herrn Professor Madisch. Frau Kurucz.

Herr Azabdaftari wird die Frage beantworten.

Ich wollte mich gerne zu der Frage von Frau Preukschat bezüglich des Anwendungsgebietes von Dupilumab äußern. Wie wir im Anwendungsgebiet schreiben, ist Dupilumab nach konventionellen medikamentösen Therapien zugelassen. Dieses ist, wie in der Fachinformation beschrieben, sowohl mit PPI und TCS zusammengefasst. Ich möchte auf die EMA-Zulassung hinweisen, wo im Zuge des EPAR auch die konventionellen medikamentösen Therapien mit PPI und TCS beschrieben sind. Diese Interpretation – ich vermute, deshalb melden sich die medizinischen Experten – ist in der Leitlinie im aktuellen Therapiealgorithmus so dargestellt. Auch wenn man im englischen Label nachschaut, was von der EMA entsprechend zugelassen wurde, sieht man, dass dort unter den konventionellen medikamentösen Therapien sowohl PPI und TCS umfasst sind. Dementsprechend sehen wir es sowohl auf der Grundlage des Anwendungsgebietes als auch der aktuellen S2k-Leitlinie durchaus als sachgerecht an, die Patientenpopulationen auf Patienten einzuschränken, die auf PPI und TCS nicht angesprochen haben. Ich möchte noch zum zweiten Teil der Frage kommen, in dem Sie bezüglich der Anteile an TCS, also topischen Kortikosteroid-Vortherapien, eine Frage gestellt haben. Tatsächlich waren die Zahlen bisher noch nicht klar. Im Dossier finden Sie anscheinend aber die Anteile. 71 Prozent. Also haben im Grunde genommen fast alle Patienten in der Studie bereits eine TCS-Vortherapie gehabt.

Danke schön. Herr Professor Madisch. – Frau Dr. von Arnim.

Ich möchte das bestätigen. Im Algorithmus ist klar hinterlegt, wie wir das im klinischen Alltag tun sollen. Es gibt nicht entweder/oder, sondern die Patienten müssen im Grunde genommen die Therapien hinter sich haben, TCS als Sollte-Empfehlung, weil wir dazu die besten Daten und ein sehr gutes Ansprechen haben. Die meisten Patienten haben den PPI schon hinter sich. Es gibt aber keine placebokontrollierten Studien. Das ist bei der EoE im Übrigen auch Off-Label. Trotzdem gibt es die Empfehlung. Wenn das beides nicht wirkt – plus/minus Eliminationsdiät –, dann kommt eine Dupilumab-Therapie infrage, beides nicht. Dass ein Patient einen PPI hat, darauf mit einer EoE nicht anspricht und dann gleich mit einem Antikörper behandelt wird, das kommt im klinischen Alltag nicht vor. Das soll auch so nicht sein und da ist der Algorithmus klar.

Danke schön. – Frau Doktor von Arnim.