Oral hearing: Tabelecleucel (Rezidivierte oder refraktäre Epstein-Barr-Virus positive Posttransplantations-lymphoproliferative Erkrankung (EBV+ PTLD), vorbehandelt, ab 2 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Wir haben wieder Anhörungsmontag und beginnen mit Tabelecleucel, Anwendungsgebiet EBV-positive Posttransplantationserkrankung, ein Orphan, Markteinführung. Basis der heutigen Anhörung ist die Dosierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 15. Juli dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben der pharmazeutische Unternehmer Pierre Fabre Pharma GmbH, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie e. V und als Verband der Verband forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, da wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Pierre Fabre Pharma GmbH müssten anwesend sein: Frau Dr. Friedetzky, Frau Dr. Valenti, Herr Dr. Hilf und Herr Dr. Schwenke sowie Frau Meyke und Herr Voigt als Dolmetscher, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Trappe. Dann frage ich einmal: Herr Professor Dr. Dreger, sind Sie da? Wir haben von Ihnen keine Offenlegungserklärung, Sie haben auch keine Einwahldaten abgefordert. – Nein, er fehlt. Für die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie Frau Professor Dr. Maecker-Kolhoff sowie für den vfa Herr Bussiliat. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer Pierre Fabre die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht die Einführung?

Das mache ich.

Bitte schön, Herr Dr. Hilf, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst möchte ich mich im Namen der Pierre Fabre Pharma GmbH für die Einladung zu dieser Anhörung bedanken. Ihre Fragen beantworten wir gerne. Für Pierre Fabre sind heute anwesend: Frau Dr. Anke Friedetzki, Senior Director Medical Affairs Europe, Atara Biotherapeutics. Frau Dr. Friedetzki wird Ihre Fragen zu den klinischen Studien beantworten. Dann haben wir Frau Dr. Roberta Valenti, Global Medical Director Oncology von Pierre Fabre. Frau Dr. Valenti wird vor allen Dingen Ihre Fragen zu den Themen Versorgung und Qualität beantworten. Herr Dr. Carsten Schwenke von der Firma SCO:SSiS, beantwortet die statistischen Fragestellungen. Mein Name ist Christof Hilf. Ich leite den Bereich Marktzugang und Erstattung bei Pierre Fabre in der Region Deutschland, Österreich und der Schweiz. Wir sprechen heute über Tabelecleucel, Markenname Ebvallo. Tabelecleucel ist zugelassen zur Monotherapie der rezidivierten und refraktären Epstein-Barr-Virus-positiven posttransplantationslymphoproliferativen Erkrankung, kurz PTLD, für erwachsene und pädiatrische Patienten ab zwei Jahren, die mindestens eine vorherige Behandlung erhalten haben. Bei Tabelecleucel handelt es sich um eine somatische Zelltherapie, keine Gentherapie. Mit sieben bis 30 Patienten in Deutschland ist ein refraktäres oder rezidiviertes Posttransplantationslymphom eine sehr seltene Erkrankung. Nur wenige der pädiatrischen und erwachsenen Patienten entwickeln unmittelbar oder längere Zeit nach der Transplantation ein Lymphom. Diese Patienten werden bei Erstdiagnose mit einer reduzierten Immunsuppression, Rituximab und Chemotherapie allein, nacheinander oder in Kombination behandelt. Nach einer Stammzelltransplantation wird eine Chemotherapie wegen ihrer geringen Wirksamkeit, der schlechten Verträglichkeit und der Gefahr von Komplikationen häufig vermieden. Das gilt insbesondere bei Kindern und Jugendlichen. Die Erstlinientherapie des PTLD ist in den letzten Jahrzehnten weiterentwickelt worden, sodass ein Großteil der Patienten mit vorangegangener Transplantation solider Organe auf eine sequenzielle primäre Therapie mit Rituximab und Chemotherapie anspricht. Dennoch überleben über 30 Prozent der Patienten die ersten zwei Jahre nach der Diagnosestellung nicht. Bei Patienten mit vorangegangener Stammzelltransplantation versagt die Erstlinientherapie in bis zu 50 Prozent der Fälle, was zu extrem kurzen Überlebenszeiten führt. Für die nächste Therapielinie nach Rituximab und Chemotherapie wurden bisher unterschiedliche Therapieprotokolle eingesetzt, die in der Regel keine arzneimittelrechtliche Zulassung zur Therapie des PTLD besitzen. Zur Wirksamkeit und Sicherheit dieser Therapien liegen nur wenige Daten vor. Ähnlich sieht es für die neueren Therapieoptionen der zytotoxischen T-Lymphozyten aus. Diese können bisher nur gelegentlich im individuellen Heilversuch eingesetzt werden. Wegen der sehr geringen Patientenzahlen liegen weder für die genannten patientenindividuell eingesetzten Therapien noch für das zu bewertende Arzneimittel randomisierte und kontrollierte Studien vor. Vor diesem Hintergrund und mit Blick auf die sehr schwierige Versorgungssituation der Patienten mit rezidivierter und refraktärer PTLD ist es richtig zu sehen, dass Tabelecleucel die erste potenziell lebensverlängernde Zelltherapie zur Verfügung stellt, die in dieser Indikation arzneimittelrechtlich zugelassen ist, dass die Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität der Therapie mit Tabelecleucel durch klinische Studien an 257 Patienten und im Härtefallprogramm an 178 Patienten nachgewiesen wurden. Tabelecleucel kann in standardisierter und qualitätsgesicherter Form in kürzester Zeit für pädiatrische und erwachsene Patienten zur Verfügung gestellt werden. Insgesamt besteht hierin der relevante Zusatznutzen von Tabelecleucel. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Hilf, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an die Kliniker, an Herrn Wörmann, Herrn Trappe und Frau Maecker-Kolhoff. Wir sehen, dass in der Nutzenbewertung wie auch im EPAR nur ein Teil von Patientinnen und Patienten nach vorangegangenen soliden Organtransplantationen, also die SOT-Kohorte, betrachtet wird, die eine Vorbehandlung mit Rituximab in Kombination mit Chemotherapie erhalten haben. Nach der Zulassung dürfen aber auch Patientinnen und Patienten mit Tabelecleucel in den Fällen behandelt werden, in denen eine Vorbehandlung keine Chemotherapie umfasst hat, da diese als ungeeignet erachtet wird. Deshalb meine Fragen: In welchen Fällen wird eine Chemotherapie in dieser Therapiesituation in der Praxis als ungeeignet erachtet? Welche Relevanz hat diese Patientenpopulation im Anwendungsgebiet von Tabelecleucel? Das ist wichtig, um das einordnen und quantifizieren zu können. Herr Wörmann, Sie haben sich gemeldet.

Ich mache nur eine kurze Einführung, Herr Hecken. Das ist genau der Punkt, um den es geht. Wir haben den Eindruck, dass es mindestens so wichtig ist, die richtigen Patienten auszusuchen, als die Therapie hinterher durchzuführen. Wir kommen sicher noch zu den Nebenwirkungen – das ist immer ein kritisches Thema –, aber hier erscheint es uns vor allem entscheidend, dass diejenigen, die die Therapie für den Patienten und potenziell auch für dieses Präparat aussuchen, wirklich Erfahrung mit der Erkrankung haben. Deshalb meine kurze Einführung, auch damit die Leute eingeordnet werden. Frau Maecker-Kolhoff ist hier für die DAG-HSZT aufgeführt, aber eigentlich ist sie die Pädiaterin in Deutschland, die sich mit dem Krankheitsbild beschäftigt und deshalb hier vor allem für die Pädiater steht. Sie hat gerade eine eigene Studie mit adoptiver Immuntherapie publiziert. Der auf der Erwachsenenseite dieselbe Kompetenz hat, ist Professor Trappe. Deshalb haben wir die beiden eingeladen. Ich weiß nicht, wer sich von ihnen als Erster aus den Löchern heraustraut, aber die beiden müssten jetzt ihre Fragen spezifisch beantworten.

Der erste, der sich bewegt hat, war Herr Trappe. Bitte, Herr Trappe.

Man muss unterscheiden. Patienten sind zum Beispiel ungeeignet, weil bestimmte Therapien einfach wirkungsfrei sind. Das wäre zum Beispiel Rituximab bei CD20-negativen PTLD. PTLD ist eine sehr breite Gruppe von Erkrankungen, histologisch sehr unterschiedlich. In der Regel sind es im Erwachsenenkontext klassische Lymphome, also sowohl B- als auch T-Zell-Lymphome. Rituximab funktioniert grundsätzlich nur für die zwar große, aber nicht exklusive Gruppe von CD20-positiven B-Zell-Lymphomen. Das heißt, für T-Zell-Lymphome wäre Rituximab keine Therapieform, die wirksam wäre. Der zweite Aspekt ist: Wenn man auf die breite Chemotherapie geht, die im Erwachsenenkontext häufig CHOP-ähnliche Chemotherapie ist, dann sind das Patienten, für die diese Therapie zu toxisch ist. In der ersten Linie, also primär eingesetzt, sterben ungefähr 20 bis 30 Prozent der Patienten an der Toxizität der Chemotherapie. Das heißt, es ist grundsätzlich, wenn man mit Chemo anfängt, eine schwierige Situation. Besonders toxisch ist es bei Patienten zum Beispiel nach Stammzelltransplantation, da ist die Toxizität möglicherweise höher, und bei Patienten, die viel Komorbidität mitbringen. Das heißt, es ist eine individuelle Abschätzung, wie hoch die Toxizität bei einem Patienten ist, wenn man primär Chemotherapie einsetzt. Aber grundsätzlich ist sie im Schnitt sehr hoch. Es gibt Subgruppen, für die sie exorbitant hoch ist. Die nächste Frage ist die Wirksamkeit von klassischer Chemotherapie. Die ist in aller Regel gut, weshalb wir im Erwachsenenkontext häufig eine Sequenz mit Rituximab gefolgt von CHOP-ähnlicher Therapie vorschlagen. In der Sequenz ist sie im Übrigen auch besser verträglich, wenn die Patienten auf das Rituximab ansprechen. Aber es gibt Patienten, für die sie grundsätzlich wenig wirksam ist, und das sind in allererster Linie die stammzelltransplantierten Patienten. Da hat CHOP sowohl eine schlechte Verträglichkeit als auch eine schlechte Wirksamkeit. Es gibt Subgruppen, die sich über die Histologie definieren, es gibt Subgruppen, die sich über die Toxizität definieren, und es gibt individuelle Aspekte, die man berücksichtigen muss, wenn man sagt, man will Patienten irgendwie behandeln und es geht mit Rituximab und CHOP für bestimmte Gruppen nicht. Insofern macht es Sinn, für diese Patienten alternative Therapieformen vorzuhalten.

Herzlichen Dank, Herr Professor Trappe. – Frau Professor Maecker-Kolhoff, bitte.

Das Meiste wurde von Herrn Trappe gesagt. Ich schließe mich dem an, vielleicht noch mit der Besonderheit für den pädiatrischen Bereich, dass wir folgend auf Rituximab eher eine noch niedriger dosierte Chemotherapie – das ist eigentlich der Standard – bei den SOT-Patienten einsetzen, und das wird in der Regel von allen Patienten toleriert. Es gibt auch da immer Ausnahmen von Patienten, die schwerkrank sind oder überhaupt keine Therapie tolerieren. Aber das wären auch für mich die beiden Einsatzgebiete, also einmal diejenigen, die aufgrund von Toxizität keine Chemotherapie bzw. keine intensive Chemotherapie vertragen, und diejenigen, bei denen die primäre Therapie nicht wirksam ist. Ähnlich wie Herr Trappe sehe ich das Einsatzgebiet bei den Stammzelltransplantierten. Wir sind in der Pädiatrie extrem vorsichtig, Chemotherapie einzusetzen, weil das von der Toxizität häufig nicht vertragen wird und die Patienten dann nicht die Knochenmarkfunktionen haben, um nach einer Chemotherapie entsprechend zu regenerieren. Insofern würde ich da einen früheren Ansatzpunkt von der T-Zelltherapie, von der Immuntherapie sehen.

Herzlichen Dank, Frau Professor Maecker-Kolhoff. – Frau Müller.

Herzlichen Dank an die klinischen Experten, die sich so ausführlich geäußert haben. Es geht um die Frage mit der Chemotherapie als Vortherapie in dieser Bewertungssituation, eigentlich nur um die Patienten, die eine solide Organtransplantation hatten, nicht um die Stammzelltransplantierten. Dazu haben Sie viel ausgeführt, dass es da besonders kritisch sei. Jetzt ist meine Frage: Können Sie vielleicht speziell zu dieser Subgruppe, also nach solider Transplantation, die keine Chemo bekommen hat, etwas sagen? Bei der anderen soll vorher keine Chemotherapie erfolgt sein. Sie haben eben ausgeführt, allerdings, wie gesagt, immer mit Schwerpunkt auf die Stammzelltransplantierten, ob sich die Patienten, die diese Posttransplantationserkrankung nach soliden Transplantationen bekommen, bezüglich der Prognose unterscheiden, je nachdem, ob sie eine Chemotherapie erhalten oder nicht. Nach dem, was Sie ausgeführt haben, könnte man sich das vorstellen. Das wäre die zweite Frage.

Danke schön. Herr Professor Trappe hat sich als Erster gemeldet.

Wenn wir auf die organtransplantierten Patienten gehen, fange ich einmal mit der großen Gruppe der CD20-positiven B-Zell-Lymphom-Patienten an. Die würden wir in allererster Linie mit Rituximab-Monotherapie behandeln. Dann gibt es die Situation, dass sie ansprechen. Dann können sie entweder, wenn sie sehr gut ansprechen, mit der Monotherapie weitermachen, oder wenn sie nicht so gut ansprechen, aber grundsätzlich ansprechen, würden wir sie klassischerweise mit Chemotherapie, also CHOPähnlich, weiterbehandeln. Ausnahmen gibt es dann, wenn die Patienten auf das Rituximab refraktär sind. Dann muss man sagen, hat die Chemotherapie in der Situation grundsätzlich eine gesteigerte Toxizität. Wenn man sich die Sequenzprotokolle anschaut, dann ist die Mortalität, also das Versterben durch Chemotherapie, bei Patienten, die angesprochen haben, in Studien so bei unter zehn Prozent. Wenn sie nicht ansprechen, steigt diese Toxizität, weil die Situation vergleichbar zur Primärtherapiesituation ist, also viel Lymphomlast, schlechter Allgemeinzustand. Dann steigt die Toxizität auf 20 bis 30 Prozent im Schnitt, also Mortalität. Das heißt, die Situation für die Rituximab-refraktären Patienten ist eine grundsätzlich sehr ungünstige. Dann kommt der patientenindividuelle Zustand dazu. Es gibt auch da Patienten, denen es noch schlechter geht als anderen, sodass in dieser Mortalitätsrate viel Schwankungsbreite ist. Man muss dann gut überlegen, ob man Chemotherapie überhaupt einsetzen kann und wie der wahrscheinliche Nutzen-Risiko-Aspekt abgewogen wird. Das ist das eine, also gesteigerte Toxizität bei Rituximab-refraktären Patienten. Deshalb ist es gut, eine Alternative zu haben. Das Zweite ist: Wenn man sich besondere Gruppen von Patienten anschaut, die nicht klassisch mit CHOP-ähnlicher Therapie behandelt werden, wie zum Beispiel primäre ZNS-Lymphom-Patienten, die brauchen eher eine Methotrexat-basierte Therapie. Das ist sehr stark von der Nierenfunktion abhängig. Es sind viele nierentransplantierte Patienten, die man in der SOT-Gruppe anschaut, weil das die meisten Transplantationen in Deutschland sind. Methotrexat verlangt eine gute Nierenfunktion. Da ist man sehr häufig an einem Punkt, an dem man sagen muss, das geht so nicht, und es ist nicht vertretbar, Chemotherapie einzusetzen, weil die Nierenfunktion dafür nicht ausreicht. Dann ist eine Alternative sicherlich etwas Sinnvolles. Das sind die Situationen, die mir als erstes einfallen. Ich weiß nicht, ob Sie noch konkretere Fragen haben, was die Prognose angeht.

Danke schön. Ich habe zunächst noch Herrn Wörmann. Dann würde ich fragen, ob Frau Maecker-Kolhoff eine Ergänzung hat, danach Frau Müller und Frau Krumbiegel. Herr Wörmann.

Eine kurze Ergänzung meinerseits: Die Patienten, die wir in der Charité in den letzten Jahren bekommen haben, kamen fast alle von den Kardiologen, Zustand nach Herztransplantation. Da trifft das Argument von Herrn Trappe zu, dass die häufig eine erhebliche Toxizität haben, nicht aufgrund des ersetzten Herzens, sondern der vorbestehenden langjährigen Herzerkrankung, die andere Organe geschädigt hat, zum Beispiel pulmonale Hypertonie oder andere Gefäße. Insofern gibt es eine Reihe von denen, auf die das Argument von Herrn Trappe so gut zutrifft, dass auch dort eine Toxizität die Chemotherapie verhindert oder verbietet. Insofern ist das zwar etwas anders aufgelegt als bei den Transplantierten, wo es um die Knochenmarktoxizität geht, aber alles, was Organtoxizität bedingen würde, würde auf die Herztransplantierten auch zutreffen. Das kann ich auf die Nierentransplantierten übertragen, die beidseitig, also komplett niereninsuffizient waren. Dann haben sie eine gesunde Niere, und da gibt es eine hohe Empfindlichkeit, was die Nierenfunktionen angeht. Nur als Bestätigung noch einmal der entscheidende Punkt am Anfang: Es geht um die Auswahl, aber es geht vor allem um die Toxizität der Therapie, ob das diesen Patienten aufgrund der vorbestehenden Erkrankung vor der Organtransplantation zumutbar ist.

Danke schön, Herr Wörmann. – Frau Maecker-Kolhoff.

Ich wollte noch eine Besonderheit anfügen, die wir im pädiatrischen Setting häufig gesehen haben. Das sind die Patienten, die primär mit schweren Infektionen in die Therapie der PTLD hineingehen, zum Beispiel Patienten mit Befall des Gastrointestinaltrakts, die primär perforiert waren, operiert werden mussten. Da ist Rituximab in der Regel kein Problem, aber wenn sie dann nicht ansprechen, ist oftmals eine Chemotherapie nicht durchführbar. Das sind auch Patienten, die primär von der Immuntherapie profitieren würden.

Danke schön. – Frau Müller, eine Nachfrage?

Ja, vielen Dank. Das hat mir sehr weitergeholfen, weil für mich jetzt klar geworden ist, neben diesem Sonderfall Methotrexat bei ZNS-Befall Vorerkrankungen, die bei soliden Tumoren häufiger auftreten, die dann möglicherweise eine Chemotherapie unmöglich machen, dass es tatsächlich so ist, dass man erst einmal Rituximab probiert, weil es tendenziell weniger toxisch ist. Wenn die – bitte korrigieren Sie mich, wenn ich es falsch verstanden habe – dann ansprechen, benötigen sie keine Chemotherapie mehr. Das sind die mit einer vielleicht guten Prognose, die brauchen keine mehr. So habe ich Sie zumindest verstanden, Herr Trappe, ganz simpel. Entschuldigung, ich weiß, es ist hochkomplex, aber simplifiziert. Wenn Sie aber refraktär sind oder ein schlechtes Ansprechen zeigen, dann würden sie die Chemotherapie brauchen, haben aber eine hohe Toxizität unter Chemotherapie. So habe ich das verstanden. Das heißt, in dieser Gruppe, die keine Chemotherapie erhalten hat, sind sowohl solche subsumiert, die ein gutes Ansprechen hatten, infolge dessen vermutlich auch eher eine gute Prognose, als auch solche, die schlecht ansprechen und dann aber tendenziell auf Chemotherapie – man probiert das, wenn es geht, manchmal geht es auch nicht – schlecht ansprechen würden und eine hohe Toxizität haben. Ich habe am Anfang von Ihnen, Herr Professor Trappe, eine Insgesamttodesrate – das bezieht sich auf Erwachsene – von 20 bis 30 Prozent unter Chemotherapie mitgenommen. Also, was ich mitgenommen habe, ist: Man kann nicht so einfach sagen, ob sie eine bessere oder schlechtere Prognose haben, und was ich vor allem mitgenommen habe, ist, dass eigentlich die Rolle der Chemotherapie, wenn Rituximab schon gegeben wurde, zwar wichtig ist, aber nicht mehr so standardmäßig infrage kommt, dass man sagen könnte, dann muss man in jedem Fall Chemotherapie geben und dass es eine hochkomplexe medizinische Entscheidung ist. Vielleicht kann der pU noch etwas zu den Daten sagen, die ich mir im Leben nicht zutrauen würde, zu überprüfen, wenn das dokumentiert wurde. Von der FB Med ist gefordert worden, dass das dokumentiert wird. Dieser komplexe Entscheidungsweg, der sich aus Vorerkrankungen, Organbefall, Ansprechen auf die Primärtherapie und so weiter generiert, ist nichts, was ich mir denken kann, das man mit dem einfachen Ja/Nein abbilden kann. Aber bitte korrigieren Sie mich, wenn ich das falsch verstanden habe, und vielleicht kann der pU noch etwas dazu sagen.