Oral hearing: Deucravacitinib (Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Entschuldigung, wir sind sechs Minuten zu spät, aber die vorherige Anhörung hat etwas länger gedauert. Wir sind jetzt bei Deucravacitinib, Markteinführung zur Behandlung der Plaque-Psoriasis, ganz hemdsärmlich formuliert. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. Juli 2023, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Bristol-Myers Squibb, die Deutsche Dermatologische Gesellschaft, der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und als weitere pharmazeutische Unternehmer AbbVie, Almirall, Amgen, Boehringer Ingelheim, Janssen-Cilag, LEO Pharma, Novartis Pharma, Takeda Pharma und UCB Pharma. Ich gebe dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, kurz auf die Dosierbewertung und die für ihn wesentlichen Punkte einzugehen. Wer macht das? – Frau Hohmann, bitte.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hecken. Sehr geehrte Damen und Herren! Ich darf Ihnen, bevor wir über Deucravacitinib sprechen, kurz das Team vorstellen, das heute mit mir hier ist, um Ihre Fragen zu beantworten. Zusammen mit mir im Raum sitzen Herr Michael Altmann, der die Dosiererstellung geleitet hat, Frau Alice Müller, die für die Dermatologie bei uns verantwortlich ist, und Herr Aneurin Ellis, der im Bereich Market Access für die Biostatistik zuständig ist. Mein Name ist Lina Hohmann, und ich leite bei BMS den Bereich Market Access für die Immunologie. Ich möchte in meinen initialen Worten auf die aus unserer Sicht zwei wichtigsten Themen eingehen, erstens, warum es einer Therapie wie Deucravacitinib in der Versorgung der Psoriasis-Patienten bedarf, und zweitens, warum wir der Auffassung sind, dass die Daten gegenüber Apremilast als zVT relevant für die Ableitung eines Zusatznutzens sind. Zu eins: Welchen Mehrwert bietet Deucravacitinib in der Versorgung von Patientinnen und Patienten mit Plaque-Psoriasis? Wir wissen, Ärztinnen und Ärzten und Patientinnen und Patienten steht auch heute schon eine Auswahl an Therapieoptionen zur Verfügung. Für Patientinnen und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis sind häufig systemische Therapien mit Biologika, Small Molecules indiziert. Diese Therapien unterscheiden sich in Wirksamkeit, Nebenwirkungs- und Verträglichkeitsprofil und den Darreichungsformen. Aus Sicht der Versorgung ist es deshalb wichtig, das Gesamtpaket für den individuellen Patienten zu betrachten. Deucravacitinib bietet einen neuen Wirkmechanismus, nachgewiesen gute und langanhaltende Wirksamkeit, ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil in Verbindung mit einer oralen Darreichungsform. Das ist in seiner Kombination aus unserer Sicht einzigartig. Ich gehe auf die unterschiedlichen Punkte kurz ein. Zum Wirkmechanismus: Deucravacitinib ist ein hochselektiver, niedermolekularer Inhibitor der Tyrosinkinase-2, TYK-2. Neben den zahlreichen bekannten Therapieansätzen wie TNF-Alpha- oder Interleukin-Inhibitionen sprechen wir hier von einer Neuerung. Dies kann für Patientinnen und Patienten mit einer chronischen Erkrankung wesentlich sein, wenn sie im Laufe ihres Lebens auf unterschiedliche Wirkansätze angewiesen sind. Zu den Studiendaten: In den zwei großen aktiv kontrollierten Zulassungsstudien POETYK PSO-1 und 2 zeigte Deucravacitinib gegenüber Apremilast seine langanhaltende Wirksamkeit bezogen auf die allgemeine Erscheinungsfreiheit der Haut im PASI, die kopfhautspezifische Morbidität, also sensitiven Arealen über den PSSI und zum Beispiel in patientenberichteter Psoriasis-Symptomatik über den PSSD, sowohl für systemtherapienaive als auch für bereits vorbehandelte Patientinnen und Patienten. Damit ging auch eine bedeutsame Verbesserung der Lebensqualität, zum Beispiel gemessen über den DLQI, einher. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil war dabei unauffällig. So war die Gesamtrate unerwünschter Ereignisse in den Zulassungsstudien unter Deucravacitinib etwa auf einem ähnlichen Niveau wie unter dem als bereits sehr sicher geltenden Apremilast. In Hinblick auf Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes und Erkrankungen des Nervensystems erwies sich Deucravacitinib sogar als besser verträglich als Apremilast. Inzwischen ist das Molekül in über sechs Indikationen in einem großen Patientenkollektiv untersucht. Hier zeigten sich keine neuen Signale. Deucravacitinib ist als einmal tägliche orale Darreichungsform verfügbar. Da die Anwendung somit keine regelmäßigen Infusionen oder Injektionen erfordert, stellt sie eine geringere therapeutische Last dar und vereinfacht die Durchführung einer langfristigen Erhaltung für Patientinnen und Patienten und für Behandlerinnen und Behandler. Im Gesamtpaket zahlt Deucravacitinib damit auf die wesentlichen Therapieziele für Patientinnen und Patienten mit Plaque-Psoriasis ein. Damit möchte ich zum zweiten Teil der Erläuterung übergehen, warum wir der Auffassung sind, dass die Daten gegenüber Apremilast als zVT relevant für die Ableitung eines Zusatznutzens sind. Der G-BA hat die zVT für zwei Teilanwendungsgebiete bestimmt, wobei jeweils verschiedene Biologika umfasst sind, nicht dabei Apremilast. Wir möchten das hinterfragen. Rein formal betrachtet erfüllt Apremilast aus unserer Sicht die Kriterien gleichermaßen wie andere Optionen der zVT, und auch sonst sprechen Gründe für die Aufnahme. Ich erläutere das. Wir betrachten hier Patientinnen und Patienten, die für eine konventionelle Therapie nicht, Gruppe A, oder nicht mehr, Gruppe B, infrage kommen. Apremilast ist eine für diese Patientinnen und Patienten zugelassene und eingesetzte Option. Zur Versorgungsrelevanz möchten wir an dieser Stelle die Daten des PsoBest-Registers und des TK-Reports zitieren, nach welchen Apremilast einen relevanten Versorgungsanteil von ungefähr 8 Prozent unter den zielgerichteten Therapien hat. Damit wird Apremilast gleich häufig oder häufiger verordnet als andere Elemente der heutigen zVT. Apremilast ist als einziges orales Small Molecule unter den zielgerichteten, nicht konventionellen Therapien eine wichtige medizinische Therapieoption. Die nachgewiesene langanhaltende Wirksamkeit ist für viele Patientinnen und Patienten zufriedenstellend und einhergehend mit einem vorteilhaften Sicherheitsprofil eine wertvolle Alternative zu Biologika. Insbesondere bei bestimmten Komorbiditäten ist Apremilast eine bevorzugte Behandlungsalternative. Damit einhergehend wird das Molekül gleichrangig in der deutschen S3-Leitlinie mit den weiteren zielgerichteten Alternativen empfohlen. Eine zVT soll sein, was nach allgemeinem anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse als zweckmäßige Therapie im Anwendungsgebiet gilt. Apremilast erfüllt die dafür relevanten Kriterien aus unserer Sicht gleichermaßen wie andere Optionen der zVT. Deshalb möchten wir zusammenfassend dafür plädieren, die robusten Phase-III-Daten aus POETYK PSO-1 und 2 als bewertungsrelevant anzuerkennen und Deucravacitinib auf der Basis der überlegenen Ergebnisse einen Zusatznutzen zuzusprechen. – Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit.

Herzlichen Dank, Frau Hohmann, für diese Einführung. Sie haben bezogen auf die Auswahl des Komparators Ihre Positionierung dargestellt. Meine Frage geht deshalb an die Kliniker. In den Stellungnahmen wird ausgeführt, dass Sie sagen, Apremilast sollte in der Patientenpopulation B Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie sein. Auf die Patientenpopulation A wird nicht eingegangen. Aber mir geht es um die Frage: Ist Apremilast – auch wenn Frau Hohmann gerade gesagt hat 8 Prozent Versorgungsanteil und Verordnungsanteil in der in Rede stehenden Patientenpopulation – ein Komparator, der gegenüber den von Ihnen in allen Anhörungen als hochwirksam bezeichneten biologischen Therapien eine ernsthafte zweckmäßige Vergleichstherapie? Was sind Konstellationen, in denen man sich das vorstellen könnte? Das interessiert mich aus klinischer Sicht, weil es die kriegsentscheidende Frage ist, ob die zVT umgesetzt ist oder nicht. Wer möchte? – Herr Professor Augustin, bitte.

In der Tat haben wir in unserer Stellungnahme genau das betont, dass Apremilast in der Versorgung durchaus eine Rolle spielt. Diesen 8 Prozent-Anteil muss man im Kontext der Tatsache sehen, dass wir 15 zugelassene Systemtherapeutika für die Psoriasis haben, weitere für die Psoriasis-Arthritis, insgesamt 24 verschiedene Wirkstoffe. Dabei sind 8 Prozent nicht unbedeutend. Ein weiterer Punkt, den wir ausgeführt haben, das klang schon an, ist die Tatsache, dass es sich um eine orale Therapie handelt und sie im Second-Line-Modus durchaus eingesetzt wird, inzwischen nicht mehr so häufig wie die Biologika. Aber bei bestimmten Therapiesituationen, die in der Leitlinie stehen, gibt es immer wieder Patienten, bei denen wir dieses Präparat aufgrund der hohen Sicherheit vorziehen. Im First-Line-Modus wird es praktisch nicht eingesetzt. Das liegt am Label, am Zulassungstext. Aber für den Second-Line-Modus würden wir es dringend der zVT mit zuschlagen.

Danke schön, Herr Augustin. –Herr Thaci, Sie haben sich gemeldet. Sie müssen sich entmuten, Herr Professor Thaci. Man hört Sie nicht, Herr Thaci. Hallo? – Jetzt hört man irgendetwas.

Das war mein Mikrofon, Herr Professor Hecken. Ich glaube, er hat gerade schon bei der Anwesenheitskontrolle versucht, sich zu melden und war ohne Ton. Deshalb würde ich an der Stelle kurz einspringen und das von Professor Augustin gerade Gesagte auch für die klinische Praxis, also die niedergelassenen Patienten, klar so befürworten. Sowohl Apremilast, aber überhaupt eine orale Therapieoption ist etwas, das wir dringend in der Praxis brauchen. Wir haben früher schon oft über die Fumarate als Alternative gesprochen. Das ist aber nur ein Präparat mit begrenztem Wirksamkeits- und mehr Nebenwirkungspotenzial, als das, was wir hier vorliegen haben. Insofern ist eine orale Therapie ein absoluter Need. Nicht jeder Patient kommt mit den Injektionstherapien zurande, hat Kontraindikationen. Insofern ist sowohl für eine First-Line-Therapie, als auch hier in dem Kontext Apremilast als Komparator bei einer oralen Second-Line-Therapie auf jeden Fall aus unserer Sicht zu berücksichtigen.

Danke schön, Herr Dr. von Kiedrowski. – Jetzt probieren wir es noch einmal bei Herrn Professor Thaci.

Können Sie mich jetzt hören?

Es funktioniert alles wunderbar.

Ich kann meinen Kollegen wirklich zustimmen. Ich glaube, auch in den frühen Meetings haben wir häufig die Frage gestellt, wie es mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie aussieht. Wir waren die Ersten, die gesagt haben, der Vergleich eines Biologikums mit einem oralen DMARD wie Fumarsäure-Ester ist nicht fair. Es ist nicht fair, weil wir die Unterschiede gesehen haben. Es war auch nicht ethisch, solche Studien bei uns durchzuführen. Wir sind jetzt der Meinung, dass, wenn man eine orale Therapie mit einer anderen oralen Therapie vergleicht, die ähnlich ist, dass wir Äpfel mit Äpfel und Birnen mit Birnen vergleichen und dass wir diese Daten sowohl von der Wirksamkeit, aber vor allem das, was Herr Dr. von Kiedrowski gesagt hat – – Sicherheitsaspekte spielen eine entscheidende Rolle, auch bei unseren Patienten. Das bedeutet für uns in der Klinik, dass wir bei einer heterogenen Erkrankung wie Psoriasis Bedarf für eine maßgeschneiderte Therapie haben, dass wir immer Vergleiche ziehen wollen, damit wir am Ende wissen, welche Therapie für unsere Patienten am besten geeignet ist.

Danke schön, Herr Professor Thaci. – Jetzt schaue ich in die Runde. Gibt es Fragen? Patientenvertretung? Bänke? IQWiG? Wer möchte? – Frau Bickel, KBV, dann Herr Marx, GKV-SV. Frau Bickel, bitte.

Vielen Dank. Ich habe mir die Tragenden Gründe der vorherigen Plaque-Psoriasis-Beschlüsse angeschaut. Dort führen wir als G-BA aus, dass Apremilast schwächer wirksam ist als die anderen Biologika. Ich würde gerne von den Klinikern wissen, ob sie das auch so einschätzen. Sie haben immer die orale Bedeutung oder dass eine orale Therapieform zur Verfügung steht hervorgehoben. Aber was ist in Bezug auf die Wirksamkeit? Ich weiß, dass wir keine direkt vergleichenden Studien haben, aber trotzdem vielleicht Ihre Erfahrungen aus der Klinik. – Danke schön.

Danke. Herr Augustin hat sich als Erstes gemeldet.

In der Tat gibt es Wirksamkeitsunterschiede. Die spielen insbesondere bei den sehr schweren Formen der Psoriasis eine Rolle. Wenn dieser besagte PASI-Wert 25, 30 und höher beträgt, wird man primär mit einem Biologikum behandeln. Es gibt aber sehr viele Patienten, die eine mittelschwere bis schwere Ausprägung haben, also eine moderate klinische Form. Da ist das Ansprechen von Apremilast durchaus gut und eine Abwägungssache mit anderen Kriterien der Indikationsstellung wie dem oralen Modus, wie der Sicherheit und vielen weiteren. Insofern ist innerhalb dieses großen breiten Spektrums der Patienten mit Systemtherapien bei Psoriasis dieser Teil durchaus von Apremilast abgedeckt. Die Wirksamkeit ist in einer Größenordnung, wie wir sie von Fumarsäure-Estern oder Methotrexat im Register kennen. Sie ist also in dieser Gruppe, in der wir es einsetzen, nicht eklatant schlecht.

Danke schön, Herr Augustin. – Herr Thaci, aus dem hohen Norden, Ergänzungen?

Ich glaube im Exzellenzzentrum für Entzündungsmedizin hier in Lübeck sehen wir durchaus den Einsatz von Präparaten wie Apremilast, vor allem, weil wir bei der heterogenen Erkrankung für viele Therapien Bedarf haben. One size fits all gibt es nicht bei der Psoriasis. Wir brauchen Präparate. Die 8 Prozent sind nicht wenig. Ich stimme Professor Augustin zu, dass wir bei bestimmten Patienten, die nicht die schwerste Form haben, Bedarf für maßgeschneiderte Therapien haben. Das sind Patienten, die eine besondere Lokalisation haben. Es hat sich gezeigt, dass Apremilast durchaus eine Option ist, nicht nur bei uns, sondern auch in anderen Ländern. Diese Anteile sind deutlich größer. Zum Beispiel bekommen in den USA bis zu 30 Prozent der Patienten mit mittelschwerer und schwerer Form Apremilast. Es ist nicht der kleine Anteil der Patienten, die diese Therapie bekommen.

Danke schön. – Herr Dr. von Kiedrowski aus dem Westerwald, bitte schön.

Man muss bei der Auswahl der Medikamente beachten, dass wir aufgrund der Historie mit Apremilast und einem Second-Line-Label ohnehin eine gewisse Diskontinuität in der Wirksamkeit haben. Ich glaube, dass Apremilast mit seinen Wirksamkeitsdaten mit einem Firstline-Label noch eine ganz andere Option darstellen würde, weil, wie gesagt, das Vergleichen von Äpfeln mit Birnen, wie Herr Thaci das gerade angedeutet hat, also Biologika und orale Therapien, Probleme mit sich bringt. Wir hatten das bei der Fumarsäure, bei Methotrexat und haben auch bei Apremilast grundsätzlich Probleme. Aber in einer klinischen Situation, in der Sie die Grenze der Lokaltherapie überschreiten und den ersten Einstieg in eine Systemtherapie brauchen, spielen orale Medikamente eine große Rolle. Da wäre im Normalfall Apremilast durchaus zu sehen, es hat aber kein Firstline-Label. Wenn man aber beide Präparate in den Studien vergleicht, dann würde in der Wirksamkeit tatsächlich das Deucravacitinib deutlich bessere Wirksamkeitsdaten haben, dazu die Sicherheitsdaten, die Verträglichkeit, und deshalb ist es, wie gesagt, für die klinische Praxis auch jetzt schon eine echte Option, auch für den Firstline-Einsatz nach unzureichender Lokaltherapie.

Herzlichen Dank, Herr von Kiedrowski. – Frau Bickel, Nachfrage?

Ja, vielen Dank. Also noch einmal ganz kurz: Meinen Sie mit Firstlinetherapie die Firstline biologische Therapie, dass man vorher nicht auf ein DMARD oder irgendetwas unzureichend angesprochen hat? Oder was meinen Sie mit Firstlinetherapie? Mir ist das immer noch nicht ganz klar.