Oral hearing: Lasmiditan (Migräne Akutbehandlung)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA; Anhörungsmontag. Wir sind jetzt bei der dritten Anhörung, Lasmiditan, kurz und salopp: Akutbehandlung Migräne. Basis der heutigen Anhörung und Basis der Stellungnahmen sind zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und zum anderen die Dossierbewertung des IQWiG vom 22. Juni 2023, zu der einerseits der pharmazeutische Unternehmer Lilly Deutschland GmbH Stellung genommen hat und andererseits als weitere pharmazeutische Unternehmen AbbVie und Pfizer Stellung genommen haben, außerdem die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft als Fachgesellschaft und der vfa als einziger Verband. Ich muss zunächst wie üblich die Anwesenheit feststellen, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen. Ich begrüße für Lilly Frau Professor Kretschmer, Frau Dr. Schwerdtner, Herrn Dr. Zschocke und Herrn Bölz. Für die DMKG begrüße ich Herrn PD Dr. Gaul. – Ich sehe ihn.

Er hat, glaube ich, Probleme mit dem Mikrofon!

– Okay. Aber Herr PD Dr. Jürgens ist da. Dann hoffen wir, dass Herr Gaul dann noch reinkommt. Für AbbVie begrüße ich Herrn Straub und Herrn Dr. Kappel, für Pfizer Frau Dr. Trescher und Frau Dr. Noll sowie Herrn Bussiliat für den vfa. Gibt es sonst noch jemanden, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Somit darf ich Frau Professor Kretschmer bitten, uns einzuführen und mitzunehmen. – Frau Kretschmer, bitte.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender, meine Damen und Herren! Wir sind heute mit dem Wirkstoff Lasmiditan in der Behandlung der akuten Migräne mit und ohne Aura bei Ihnen. Das Team, das hier vor Ort ist, stellt sich vor, sodass Sie wieder Funktion, Name und Gesicht zueinander bringen. Dafür übergebe ich an meine Kollegin Inka Schwerdtner.

Mein Name ist Inka Schwerdtner. Ich bin als Ärztin Vertreterin der Medizinischen Abteilung und hier verantwortlich für das Medikament Lasmiditan. – Ich übergebe an meinen Kollegen Jürgen Zschocke.

Mein Name ist Jürgen Zschocke. Ich bin HTA-Manager bei Lilly und verantwortlich für das Lasmiditan-Dossier. – Damit übergebe ich an Herrn Bölz.

Mein Name ist Sebastian Bölz. Ich bin verantwortlich für die Gesundheitsökonomie bei Lasmiditan. – Ich übergebe wieder an Frau Kretschmer.

Mein Name ist Beate Kretschmer. Ich leite die Abteilung Market Access. Wie sich eine akute Migräne anfühlt und welche Einschränkungen und Unsicherheiten damit einhergehen, können hier wahrscheinlich sehr, sehr viele Personen nachvollziehen. Jeder von uns kennt einen Migränepatienten oder ist selbst von Migräneattacken betroffen. Diese Migräneattacken, die bis zu drei Tage andauern können, sind gekennzeichnet von hämmernden, pochenden Kopfschmerzen, die sich zum Beispiel durch Treppensteigen sogar noch verstärken. Die Kopfschmerzen sind begleitet von Licht- und Lärmempfindlichkeit. Auch kommen häufig Stimmungsschwankungen, Müdigkeit und Konzentrationsprobleme hinzu. Die Auslöser sind vielfältig und reichen von Wetterveränderungen über Stress und Schlafmangel bis zu Alkoholkonsum. Hierdurch wird deutlich, dass Menschen, die unter regelmäßigen Migräneattacken leiden, ständig mit Angst leben. Sie fragen sich sehr oft, ob der nächste Tag wie geplant verlaufen kann, ob die Akutmedikation ausreichend wirkt, um den Tag durchzustehen, oder ob sie den Tag gleich ganz abschreiben können, weil sie wegen Kontraindikationen und Unverträglichkeiten erst gar keine Medikamente nehmen können. Zur Behandlung der akuten Migräne sind orale und parenterale Fertigarzneimittel zugelassen. Orale NSAIDs sind geeignet, leichte bis mittelstarke akute Migräneattacken zu kontrollieren. Die oralen Triptane gelten als hochwirksam, und mit ihnen sind auch schwere Migräneattacken gut zu kontrollieren. Allerdings können nicht alle Patienten mit den bisherigen Medikamenten der beiden Substanzklassen ausreichende Symptomlinderung erreichen, entweder weil sie Unverträglichkeiten gegenüber dem einen oder anderen Wirkstoff aufweisen oder aber, weil die Wirkung nur unzureichend ist und die Patienten keine akzeptable Symptomkontrolle erreichen. Für diese Patienten stehen parenterale Fertigarzneimittel und auch verschiedene Heilmittelanwendungen zur Verfügung und werden auch in den Leitlinien dementsprechend empfohlen. Allerdings gibt es auch Patienten, die durch diesen Eskalationsschritt keine Symptomlinderung erreichen können. Ein weiterer wichtiger Aspekt, warum Patienten nicht adäquat behandelt werden können, sind kardiovaskuläre Komorbiditäten wie Bluthochdruck, erlittener Schlaganfall oder Herzinfarkt; denn alle bisher verfügbaren Triptane sind bei diesen Patienten kontraindiziert, und Patienten befürchten ernsthafte gesundheitliche Konsequenzen, wenn sie diese einnehmen. Damit ist einer Vielzahl von Patienten der Zugang zu einer wirksamen Therapie aus gesundheitlichen Gründen verwehrt. Die verordnenden Ärzte stehen vor einem Dilemma: Entweder haben sie unzureichend behandelte Patienten, für die jeder Migränetag eine deutliche Einschränkung der Lebensqualität bedeutet, oder sie riskieren einen Medikamentenübergebrauch durch Selbstmedikation, der langfristig hochproblematisch ist, oder sie haben ein haftungsrechtliches Problem, wenn sie entgegen den Kontraindikationen Triptane verordnen. Es gibt also in der Migränebehandlung nicht nur bei Unverträglichkeiten und unzureichender Symptomkontrolle eine Versorgungslücke. Es sind die Patienten, die kardiovaskulär vorbelastet sind, für die es ebenfalls eine Lücke gibt. Diese Lücke ist für Ärzte und eben insbesondere für Patienten hochbelastend. Lasmiditan ist ein neuartiges Migränemedikament, das ein Ditan ist und der Substanzklasse der Triptane im ATC-Code zugeordnet ist. Lasmiditan kann bei allen Patienten eingesetzt werden. Das heißt, es gibt auch keine Kontraindikationen aufgrund von kardiovaskulären Vorerkrankungen. Dies ist der Grund, warum Lasmiditan von der Festbetragsgruppe der Triptane ausgeschlossen wurde. Zudem wurde im selben Beschluss festgestellt, dass für kardiovaskulär vorbelastete Patienten keine andere Therapieoption außerhalb der Festbetragsgruppe zur Verfügung steht. Lasmiditan ist demzufolge mit den bisherigen Triptanen in pharmakologisch-therapeutischer Hinsicht nicht vergleichbar. Dieser Sonderstatus muss sich auch in der Nutzenbewertung widerspiegeln; denn zur Möglichkeit, Lasmiditan bei kardiovaskulären Patienten einzusetzen, kommt die gute Wirksamkeit im Hinblick auf die Kardinalsymptome der Migräne hinzu. Die klinischen Studien zeigen im Vergleich zu Placebo, dass mehr Patienten Kopfschmerzfreiheit nach zwei Stunden erreichen und ein höherer Anteil von Patienten keine belastenden Symptome mehr hat. Dies führt zu einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität und sehr hoher Zufriedenheit mit der Behandlung. Dazu kommen ein rascher Wirkeintritt bereits innerhalb einer Stunde und eine gute Verträglichkeit. Das heißt, Lasmiditan bereichert das therapeutische Portfolio für die Behandlung der akuten Migräne. Es kann sowohl bei Therapieversagen auf die NSAIDs und bisherigen Triptane als auch bei kardiovaskulär vorbelasteten Patienten ohne Bedenken eingesetzt werden und die stark belastenden Symptome, die mit der Migräne einhergehen, erfolgreich behandeln. Dies spiegelt sich auch in den Leitlinien wider, in denen Lasmiditan am Ende des Therapiealgorithmus eingeordnet wurde. Um dem Sonderstatus von Lasmiditan gerecht zu werden, muss eine Lösung gefunden werden, die sicherstellt, dass Lasmiditan den Patienten zur Verfügung gestellt werden kann. Eine Arzneimittelrichtlinie, die den Einsatz von Lasmiditan für die beiden genannten Patientengruppen vorsieht, halten wir hierbei für ein geeignetes Mittel. In Summe zeigen im vorliegenden Fall nicht nur die klinischen Daten, dass Lasmiditan eine Therapiealternative in der Behandlung der akuten Migräne ist. Es ist auch im Vergleich zu bisherigen Triptanen uneingeschränkt einsetzbar. Der Ausschluss von Lasmiditan aus der bestehenden Festbetragsgruppe der Triptane und der Verweis, dass es keine Therapiealternativen gibt, zeigen darüber hinaus, dass Lasmiditan eine Therapielücke schließt. Eine Arzneimittelrichtlinie kann in dieser Konstellation die Versorgung sicherstellen.

Danke schön, Frau Professor Kretschmer, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an Herrn Dr. Gaul und Herrn Dr. Jürgens. Wir haben gerade die von Frau Kretschmer angesprochene Problematik der Triptan-Kontraindikationen gehört. Deshalb steht für mich die Frage: Wie werden im bisherigen Versorgungsalltag Patienten und Patientinnen behandelt, die für eine Behandlung mit Triptanen infrage kommen, jedoch eine entsprechende Kontraindikation – Frau Kretschmer hat hier insbesondere kardiovaskuläre, aber auch andere Kontraindikationen erwähnt – aufweisen, was ist die Alternative? Zweiter Teil der Frage: Außerdem gibt es Patientinnen und Patienten, die auf keine der verfügbaren Wirkstoffgruppen ansprechen, also die allgemeinen Analgetika, die NSARs und die Triptane. Wie würde man die Unwirksamkeit einer solchen Vortherapie mit den genannten Wirkstoffgruppen konkret definieren? Gibt es da ein greifbares Kriterium? Wer kann dazu etwas sagen, Herr Gaul oder Herr Jürgens? – Bitte schön, Herr Dr. Gaul.

Ich beginne mal kurz. Das Problem bei den Patienten mit Kontraindikationen ist, dass wir auch sonst keine so richtig gute Auswahl haben; denn ein NSAR ist in der Regel zum Beispiel bei einer KHK, einem schweren Hypertonus, durchaus problematisch, wenn es sehr häufig angewendet wird. Dann bleibt einem nur, das Triptan trotz Kontraindikationen mit entsprechender Aufklärung zu verordnen oder zu gucken, ob man doch ein NSAR findet, das wirkt. Das Problem ist, dass diejenigen Patienten, die Triptane nehmen, in aller Regel so schwer betroffen sind, dass sie vorher Paracetamol, Aspirin und all so etwas schon hatten; sonst wären sie ja nicht beim Triptan gelandet. Das ist tatsächlich eine Lücke, die das Lasmiditan schließen könnte. – Worauf bezog sich der zweite Teil der Frage?

Es ging darum, ob es Patienten gibt, bei denen die verfügbaren Triptane versagen.

Wir sind in Deutschland in der glücklichen Lage, sieben Triptane zur Verfügung zu haben. Das gibt es in vielen Ländern nicht. Wir haben die Applikationsformen Tablette, Schmelztablette, Nasenspray und Subkutan-Injektion. Es gibt Studien, die zeigen, dass man eine Triptan-Rotation machen sollte – untersucht ist das bis ungefähr drei Triptane – , weil es durchaus Patienten gibt, die auf das erste Triptan nicht ansprechen, sodass man dann das Nächste geben muss oder dass man, wenn jemand starkes Erbrechen hat, halt zu Nasenspray und Subkutan-Injektion wechseln muss. Alle sieben muss man meines Erachtens nicht probieren. Es gibt Konsensusvorschläge, wie man Triptan-Non-Responder definiert. Das ist nicht so ganz einfach festzuzurren, weil natürlich international die Verfügbarkeit ganz unterschiedlich ist. Aber ich denke, zwei verschiedene Triptane und wenigstens ein Nasenspray wäre schon das, was man probieren würde, bevor man sagt, es funktioniert irgendwie gar nichts.

Herr Dr. Jürgens, Ergänzung.

Es ist sicherlich so, wie Herr Gaul sagte: Einen festgelegten Konsensus gibt es nicht. Die Europäische Kopfschmerzgesellschaft hat vorgeschlagen, dass man ab dem fehlenden Ansprechen auf oder der Unverträglichkeit von zwei Triptanen von einer Resistenz spricht und ab einem fehlenden Ansprechen auf zwei Triptane plus ein subkutanes weiteres, also drei, von einer Refraktärität. Das ist sicherlich ein interessanter Vorschlag. Daten dazu aus dem Versorgungsalltag in Deutschland haben wir aus unserem Register gezogen; das hatten wir unserer Stellungnahme auch beigelegt. Darin haben wir 2.284 Patienten eingeschlossen. Wir konnten zeigen, dass etwa 43 Prozent eine unzureichende Wirksamkeit oder Verträglichkeit in Bezug auf mindestens ein Triptan hatten, 13 Prozent auf mindestens zwei Triptane und 3,9 Prozent auf mindestens drei Triptane. Die mittlere Angabe, diese 13 Prozent, wären gemäß der Europäischen Kopfschmerzgesellschaft diejenigen Patienten, die resistent sind. Die Rate der durch die IHS definierten Refraktärität liegt etwas niedriger; denn die mindestens drei Triptane, die unwirksam waren oder nicht vertragen wurden, schlossen in unserer Auswertung das Subkutane nicht ein. Wenn man das genommen hat, waren es 0,6 Prozent. Wenn man sich diese, den Alltag etwas realistischer abbildenden Daten anschaut, ist festzuhalten, dass mindestens 13 Prozent der Patienten auf zwei Triptane nicht ansprechen oder diese nicht vertragen und dass wir in diesen Gruppen der Nichtansprecher eben auch deutlich erhöhte Raten an Kopfschmerzhäufigkeit sehen, an Behinderung und auch höhere Raten an chronischer Migräne. Insofern ist das eine Patientengruppe, die sicherlich auch hochgradig gefährdet ist, dass sich ihre Krankheit durch eine unzureichende Akuttherapie chronifiziert. Insofern ist aus unserer Sicht bei diesen Patienten durchaus eine Versorgungslücke gegeben. Und wenn man es definieren würde, so denke ich: Zwei Triptane kann man ausprobieren; das ist meines Erachtens realistisch. Das wäre auch der Arbeitsvorschlag, den wir Ihnen unterbreiten möchten: Zwei Triptane wären die Grenze, ab der man überlegen sollte, das Präparat zu wechseln.

Ich schaue in die Runde: PatV, IQWiG, Bänke, wer hat Fragen? – Frau Engelhardt. Wir hatten schon gesehen, dass Sie am Chatten waren. – Bitte, Frau Engelhardt, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Es wurde auch seitens des pharmazeutischen Unternehmers auf die kardiovaskuläre Morbidität und die Kontraindikationen bei den Triptanen hingewiesen. Können Sie, also die klinischen Stellungnehmer, die Menge der Patienten beziffern, die unter einer kardiovaskulären Morbidität leiden und eine Migräne haben? Das wäre sehr hilfreich.

Wer möchte antworten?

Das ist schwierig. Wir können natürlich auf die Daten der Studien zurückgreifen. In der amerikanischen ersten Studie wurden nur Patienten mit Risikofaktoren zugelassen, in der europäischen Studie, an der auch wir teilgenommen haben, wurden Patienten auch mit Vorerkrankungen zugelassen. Da sehen Sie, dass eine relativ hohe Anzahl von Patienten entsprechende Erkrankungen oder Risikofaktoren hatte, zum Teil auch mehrere. Im klinischen Alltag ist es natürlich so, dass die Masse der Patienten, die vor uns sitzt, Frauen zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr sind, die weitgehend gesund sind. Es gibt aber durchaus Daten, dass Migränepatienten, insbesondere bei Migräne mit Aura, erhöhte kardiovaskuläre Risiken haben und Hypertonus zum Beispiel eine Komorbidität der Migräne ist. Aber das wird dann eher so sein, wenn man zu den Patienten kommt, die etwas älter sind. Es betrifft also sicherlich nicht die Masse der Patienten. Aber wir sehen natürlich Patienten mit Migräne und kardiovaskulären Vorerkrankungen, und wir sehen auch 70-Jährige mit Migräne, wobei dann schon immer mal die Diskussion kommt, in der Fachinformation für die Triptane stehe, für Patienten jenseits des 65. Lebensjahres lägen keine Daten vor. Da sind wir im klinischen Einsatz entspannt und verschreiben trotzdem ein Triptan, sofern die Patienten gesund sind, auch deshalb, weil es mittlerweile über 30 Jahre Erfahrung mit Triptanen gibt und wir wissen, dass das vertretbar ist. Aber wenn Patienten wirklich manifeste kardiovaskuläre Vorerkrankungen haben, dann tut man sich schon sehr schwer mit der Überlegung, was man macht. Aber um es aus unserem Register zu quantifizieren, haben wir es jetzt nicht parat, auch kardiovaskuläre Vorerkrankungen nicht.

Herr Jürgens, haben Sie eine Ergänzung, oder Haken dran?

Also, eine Quantifizierung ist schwierig. Meines Erachtens bilden die Daten, die Herr Gaul vorgestellt hat, das realistisch ab. Wir sehen im klinischen Alltag tatsächlich immer wieder gerade ältere Patienten, die keine Triptane mehr verordnet bekommen, weil es in der Fachinformation entsprechend nicht empfohlen wird. Das ist sicherlich ein relevantes Problem im Hinblick auf die Versorgung älterer Patienten ohne vaskuläre Risikofaktoren. Bei den anderen Patienten ist es meines Erachtens im Zweifelsfall eine Einzelfallentscheidung. Aber die meisten ärztlichen Kolleginnen und Kollegen werden sich schwertun, diesen Patienten ein Triptan zu verordnen, wenn es denn andere Möglichkeiten gibt.