Oral hearing: Cemiplimab (Neues Anwendungsgebiet: Zervixkarzinom, vorbehandelt)

Ich sehe Frau Lüftner; auf sie haben wir gewartet. Somit sind auch die Kliniker anwesend. Ich denke, wir sollten beginnen und bekommen dann schon mit, wenn sich der Rest zuschaltet. Ein herzliches Willkommen zu dieser Anhörung heute! Wir sind bei der zweiten Anhörung zu Cemiplimab, diesmal in der Indikation rezidiviertes oder metastasiertes Zervixkarzinom. Herr Hecken lässt sich heute durch mich vertreten, und ich hole jetzt meine Vorstellung nach, die ich in der ersten Anhörung versäumt hatte: Mein Name ist Antje Behring. Ich leite die Abteilung Arzneimittel hier in der Geschäftsstelle des G-BA. Bevor man anfängt, muss man immer die Formalitäten erledigen. Zu diesem Anwendungsgebiet haben Sanofi Aventis und MSD Sharp & Dohme Stellung genommen, ebenso Seagen Germany. Die Fachgesellschaften, nämlich die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie sowie die Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie haben eine gemeinsame Stellungnahme abgegeben. Außerdem hat der Verband Forschender Arzneimittelhersteller eine Stellungnahme abgegeben. Alle diese Verbände und Institutionen haben heute auch Vertreter entsandt. Ich bitte Sie, sich akustisch zu melden, wenn ich Sie aufrufe; das ist auch gleich der Mikrofontest. Für Sanofi sind Herr Dr. Kienitz, Herr Professor Dr. Nindl, Herr Dr. dos Santos Capelo und Herr Eheberg zugeschaltet und gut zu hören. Für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe sowie die Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie ist Herr Dr. Grabowski zugeschaltet. Herrn Professor Wörmann höre ich nicht; ich sehe ihn auch noch nicht. Er meldet sich vielleicht ein bisschen später. Aber Frau Lüftner für die DGHO ist zugeschaltet.

Ich schreibe ihm mal eine WhatsApp!

– Wunderbar. Sie sind sehr gut zu hören, Frau Professor Lüftner. – Außerdem sind Frau Rancea und Herr Dr. Rosé für Seagen Germany zugeschaltet, ferner Frau Dr. Matheiowetz und Frau Pilz für MSD. Schließlich ist Herr Dr. Rasch für den vfa zugeschaltet. – Herr Dr. Kienitz, beginnen Sie wieder für Sanofi mit der Einführung in das Verfahren?

Ja, gerne. – Sehr geehrte Frau Dr. Behring, sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, ein kurzes Eingangsstatement zur Nutzenbewertung von Cemiplimab im Anwendungsgebiet rezidiviertes oder metastasiertes Zervixkarzinom und Krankheitsprogression während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie abgeben zu dürfen. Vor meinen Ausführungen möchte ich Ihnen kurz das heute anwesende Team von Sanofi vorstellen. Herr Dr. Ricardo dos Santos Capelo und Herr Dirk Eheberg waren wesentlich an der Erstellung des Nutzendossiers beteiligt. Der Bereich Medizin wird durch Herrn Professor Dr. Ingo Nindl vertreten. Mein Name ist Dr. Carsten Kienitz; ich leite bei Sanofi den Bereich Evidenzbasierte Medizin für die Indikationsgebiete seltene und onkologische Erkrankungen. In meinem Eingangsstatement möchte ich kurz auf folgende Punkte eingehen, welche aus unserer Sicht von essenzieller Bedeutung für die vorliegende Nutzenbewertung sind. Diese sind a) die im Verfahrensverlauf erfolgte Änderung der zVT auf Basis des BSG-Urteils zu Regadenoson, b) der durch die Zulassungsstudie EMPOWER-Cervical 1 für Cemiplimab gegenüber einer aktiven Therapie nach Maßgabe des Arztes nachgewiesene Zusatznutzen im Anwendungsgebiet und c) die Ableitung der Größe der Zielpopulation. Bezüglich des ersten Punktes der Änderung der zVT möchte ich erwähnen, dass initial im Rahmen eines Beratungsgesprächs im Oktober 2021 für Patientinnen, die für eine antineoplastische Therapie infrage kommen, also entsprechend dem Anwendungsgebiet von Cemiplimab, eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Berücksichtigung der Wirkstoffe, die in der S3-Leitlinie empfohlen werden, als zVT bestimmt wurde. Der zVT-Korb umfasste dementsprechend die Wirkstoffe Nab-Paclitaxel, Vinorelbin, Ifosfamid, Topotecan, Pemetrexed, Irinotecan und Pembrolizumab. Die Studie EMPOWER-Cervical 1 deckt mit Pemetrexed, Topotecan, Irinotecan, Vinorelbin und Gemcitabin vier der sieben genannten zVT-Optionen ab. Da Gemcitabin wie ausgeführt jedoch nicht Teil der definierten zVT war, wurden die entsprechend behandelten Patientinnen für die der vorliegenden Nutzenbewertung zugrunde liegenden Analysen aus der Studienpopulation entfernt. Insofern ist die EMPOWER-Cervical 1-Studie absolut geeignet, einen Zusatznutzen im Vergleich zur initial festgelegten zVT bzw. zur leitlinienkonformen Standardtherapie nachzuweisen. Während des laufenden Verfahrens wurde nun die vorstehend beschriebene zVT von „Therapie nach ärztlicher Maßgabe“ auf „Best Supportive Care“ geändert. Hintergrund war eine Entscheidung des Bundessozialgerichtes, derzufolge Arzneimittel, die keine Zulassung für das zu bewertende Anwendungsgebiet haben und deren Verordnungsfähigkeit im Off-Label-Use auch nicht durch den G-BA in der Arzneimittelrichtlinie anerkannt worden ist, nicht als zVT im engeren Sinn in Betracht kommen. Die daraus resultierende Problematik hat der G-BA selber in seiner Stellungnahme zum Entwurf des ALBVVG der Bundesregierung thematisiert und dabei unter anderem explizit auf das vorliegende Verfahren zum Zervixkarzinom verwiesen. Den Einwendungen des G-BA wurde letztendlich Rechnung getragen, sodass in der am 27. Juli 2023 in Kraft getretenen Fassung des ALBVVG wieder die Möglichkeit zur Definition von Off-Label-Therapien als zVT seitens des G-BA eröffnet wurde. Dementsprechend ist aus unserer Sicht eine Rückkehr zur ursprünglich bestimmten zVT aus folgenden Gründen sachgerecht: Zum Ersten empfiehlt die S3-Leitlinie generell für Patientinnen mit einem rezidivierten oder metastasierten Zervixkarzinom und Krankheitsprogression während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie eine weitere antineoplastische Therapie und nennt dafür die sieben eingangs bereits erwähnten Wirkstoffe als mögliche Therapieoptionen. Diese stellen, obwohl nicht explizit zugelassen, somit die Versorgungsrealität für Patientinnen in diesem Therapiegebiet dar. Eine weitere antineoplastische Therapie würde nur dann nicht zum Einsatz kommen, wenn die Patientin diese explizit ablehnt oder ihr Allgemeinzustand eine solche nicht mehr zulässt. Beides sind aber auch Gründe, die gegen eine Therapie mit Cemiplimab sprechen, für das diese Patientinnen zum Zweiten nicht im zulassenen Anwendungsgebiet von Cemiplimab liegen und somit nicht zur Patientenpopulation gehören. Unterstützend für diese Sichtweisen sei auch kurz auf das Pembrolizumab-Verfahren im Zervixkarzinom vom Anfang dieses Jahres verwiesen, in dem für eine Subpopulation, die nach unserer Auffassung dem Anwendungsgebiet von Cemiplimab entspricht, eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe und nicht BSC als zVT festgelegt wurde. Die Begründung des G-BA stützt sich im Wesentlichen darauf, dass für die Patientinnen im Anwendungsgebiet eine weitere antineoplastische Therapie regelhaft infrage kommt und somit BSC nicht als eine zweckmäßige Vergleichstherapie in Betracht gezogen wird. Aus diesen Ausführungen folgt nach Ansicht von Sanofi unmittelbar, dass BSC auch im Sinne der Verfahrenskonsistenz im Anwendungsgebiet von Cemiplimab generell nicht Bestandteil der zVT sein kann. Damit möchte ich zum zweiten Punkt kommen. Mit den Ergebnissen der Studie EMPOWER-Cervical 1 liegen statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile in allen vier patientenrelevanten Endpunktkategorien vor, die einen erheblichen Zusatznutzen von Cemiplimab gegenüber der zVT „Therapie nach ärztlicher Maßgabe“ nachweisen. Die Auswertung der Studiendaten für Cemiplimab erfolgte unter Berücksichtigung der Wirkstoffe Pemetrexed, Topotecan, Irinotecan und Vinorelbin. Zur Bewertung des Zusatznutzens von Cemiplimab wurden zwei Datenschnitte herangezogen. Datenschnitt II, der auch im CSR dargestellt wurde, lieferte die Basis für die Bewertung der fragebogenbasierten Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, während mit Datenschnitt III reifere Daten für Mortalität sowie für Sicherheit und Verträglichkeit vorhanden waren und dieser daher für die diesbezüglichen Bewertungen herangezogen wurde. Beide Datenschnitte waren für die EMA im Rahmen des Zulassungsprozesses relevant und wurden entsprechend berücksichtigt. Über beide Datenschnitte hinweg wurden in allen vier Zusatznutzenkategorien statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile für Cemiplimab gegenüber der zVT „Therapie nach ärztlicher Maßgabe“ gezeigt. Insbesondere im Endpunkt „Gesamtüberleben“ zeigt sich ein signifikanter Vorteil zugunsten von Cemiplimab. Dies war bereits im zweiten und noch ausgeprägter im dritten Datenschnitt der Fall. Mit einer Hazard Ratio von 0,63 und einem Konfidenzintervall von 0,5 bis 0,79 im dritten Datenschnitt entspricht dieser Vorteil einem erheblichen Zusatznutzen. Auch im Langzeitüberleben zeigten sich deutliche Vorteile. Drei Jahre nach Therapiebeginn waren im Cemiplimab-Arm immer noch 22 Prozent der Patientinnen am Leben, während dies nur auf 5 Prozent der Patientinnen im Kontrollarm zutraf. Aber auch in den anderen patientenrelevanten Endpunktkategorien Morbidität, Lebensqualität und Sicherheit liegen durchweg positive und vielfach statistisch signifikante Ergebnisse von zum Teil erheblichem Ausmaß zugunsten von Cemiplimab vor. Als letzten wichtigen Punkt will ich noch die Ableitung der Größe der Zielpopulation erwähnen. Sanofi ist nach wie vor der Ansicht, dass dafür aufgrund des relativ langen Überlebens nach Erstdiagnose die Verwendung der Prävalenz der geeignete Ansatz ist. Die Verwendung der Inzidenz würde dem nicht Rechnung tragen, zumal von dieser per definitionem keine rezidivierenden Zervixkarzinome erfasst werden, was zu einer deutlichen Unterschätzung der Population führt. Zusammenfassend möchte ich feststellen, dass aus unserer Sicht die Behandlung des Zervixkarzinoms mit Cemiplimab zu einer erheblichen, bisher nicht erreichten Verbesserung der Erkrankung führt. Dies konnte durch die im Dossier dargestellten Ergebnisse der Zulassungsstudie belegt werden. Die patienten- und damit nutzenbewertungsrelevanten positiven Effekte von Cemiplimab erstrecken sich über alle Zusatznutzenkategorien. Damit schließt Cemiplimab eine Lücke in der Versorgung von Patientinnen mit Zervixkarzinom, und daher halten wir nach wie vor einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen für gerechtfertigt. Damit bedanke ich mich für Ihre Aufmerksamkeit und stehe jetzt mit meinem Team für Ihre Fragen zur Verfügung.

Vielen Dank, Herr Dr. Kienitz. – Dann beginnen wir auch gleich mit einer Fragerunde. Ich beginne mit der ersten Frage. Der G-BA legt Best Supportive Care die Definition zugrunde, dass dies Maßnahmen sein sollen, die der Linderung von Symptomen und der Verbesserung der Lebensqualität dienen, und in der Regel sind es nichtkausale Therapien. Die im Vergleichsarm der EMPOWER-Cervical 1-Studie angewendeten Therapien sind allesamt nicht zugelassen; das hatten Sie selbst schon gesagt. Für uns ist jetzt die Frage: Wie wirken diese Therapien, wie sind sie unter Best Supportive Care zu verorten? Das heißt, auf welche Symptomlinderung zum Beispiel gehen diese ein, und welchen Stellenwert haben diese Chemotherapeutika auch im Verhältnis zu reiner Best Supportive Care, also wenn diese Sachen gar nicht angewendet werden? Vielleicht mag das jemand beantworten. – Ich sehe, Herr Wörmann hat sich gemeldet. Vielleicht können Sie dazu etwas sagen.

Ich darf nur anfangen. Wir haben ja zwei weitere hochkompetente Expertinnen dabei. Ich würde mit dem Grundsatz anfangen. Das Problem ist hierbei in der Tat: Wie definieren wir die Vergleichstherapie? Der kritische Punkt für uns hier ist: Ja, so wie es in den Leitlinien steht, wird bei dieser Gruppe von Patientinnen regelhaft sehr häufig Chemotherapie eingesetzt. – Zum Hintergrund: Das ist eine ungewöhnliche Gruppe; wir kommen ja gerade aus der Anhörung zum Lungenkrebs. Wir reden hier über eine Gruppe mit einem medianen Alter von 50 Jahren, auch in der Studie; das Erkrankungsalter liegt noch davor. Ich habe noch einmal nachgeguckt. Meines Erachtens war die jüngste Patientin in dieser Studie 22 Jahre alt. Das heißt, wir haben hier natürlich den Eckpunkt „Overall Survival“, aber wir haben hier auch eine extrem hohe Morbidität aufgrund der Erkrankung. Das hat dazu geführt, dass die Chemotherapie Einzug gehalten hat. Die Studien, die hier durchgeführt worden sind, sind bis zu 20 Jahre alt. Es sind zum Teil bzw. durchgehend fast keine randomisierten Studien, und sie hatten als Endpunkt regelhaft „Remissionsrate“, auch noch nicht mit den sophisticated Tools für PROs, die wir heute einsetzen, sondern Remissionsraten. Wir landeten dann zwischen 15 und 40 Prozent. Das wird von den Klinikern als positiv angesehen, von den Patientinnen auch, weil es die Krankheitslast für eine gewisse Zeit reduziert und das progressionsfreie Überleben verbessert. Man müsste allerdings natürlich formal auch in Ihrer Diktion, in der HTA-Technologie, wie Sie es durchführen, sagen: Diese Therapie hat keinen Einfluss auf das Overall Survival, leider. Die Chemotherapie ist für uns eine unterstützende Therapie dahin gehend, dass sie Symptome lindert, also den Patientinnen eine Zeitlang noch ein bisschen mehr symptomfreie oder weniger symtombelastete Zeit gibt. Aber diese Therapeutika haben keinen Einfluss auf das Overall Survival, leider. Deswegen glaube ich, dass hier folgende Aussage sehr gerechtfertigt wäre: Das ist im weitesten Sinne eine supportive Therapie, die den primären Eckpunkt der Studie, nämlich das Gesamtüberleben, nicht beeinflusst. Das wäre mein Einführungsstatement, und so haben wir es hoffentlich auch deutlich formuliert. Das ist sicherlich ein etwas ungewöhnliches Verfahren. Ich habe eben die juristischen Termini gehört. Man muss sich wahrscheinlich Juristen als glückliche Menschen vorstellen. Aber für uns auf der klinischen Seite sieht es so aus, wie ich es gerade vorsichtig darzustellen versucht habe.

Ich glaube, Juristen sind auch oft vorsichtig. - Frau Professor Lüftner, bitte.

Zu dem, was Herr Wörmann ergänzt hat, einfach Folgendes aus dem praktischen Alltag: Das sind junge Frauen. Sie haben vielfach Familien, teilweise noch kleine Kinder. Es wäre geradezu zynisch, anzunehmen, dass man dieser Patientin wirklich sagen kann, sie bekomme im klinischen Alltag in Deutschland keine Therapie, denn dann wird sie sich zum nächsten Doktor begeben, anschließend wieder zum übernächsten. Jede dieser Frauen ist üblicherweise therapiefähig und hat zudem einen extremen Therapiewunsch. Das heißt, sie wird ihren Arzt finden, der ihr eine Systemtherapie gibt. Es werden Chancen mit Remissionsraten von 15 bis 40 Prozent projiziert, und selbstverständlich werden die Patientinnen dann in Remission kommen. Damit hat sie auch eine Minderung ihrer Symptomlast. Aber wenn wir in Deutschland nicht wollen, dass die Frauen von Pontius zu Pilatus rennen, dann betreuen wir sie mit den genannten Substanzen, und das ist absolut richtig.

Vielen Dank für diese Ergänzung. – Frau Müller.

Die wichtigsten Punkte sind jetzt schon angesprochen worden. Vielen Dank noch einmal an die Kliniker für die ganz klaren Stellungnahmen. Sie sehen hier einen Sonderfall von BSC, in dem Monochemotherapien ganz klar zur Symptomlinderung im Sinne einer supportiven Therapie eingesetzt werden, aber nicht mit dem Ziel, das OS zu verbessern. Das habe ich jetzt klar mitgenommen. Ich habe auch klar mitgenommen, dass es kaum Patientinnen gibt, die für diese Monochemotherapien nicht infrage kommen, für diese BSC als wirklich rein supportive Therapie, die eine Option wäre. Das ist mir noch einmal klarer geworden. Ich habe jetzt noch eine Frage zur IQWiG-Kritik an dem Anteil von 55 Prozent Patientinnen, die keine in den Leitlinien klar empfohlene Bevacizumab-Vortherapie zusammen mit Platin bekommen haben. Der pU hat dazu ausgeführt – die Frage geht auch an den pU und an die Fachgesellschaften –, dass es trotzdem die Versorgungsrealität widerspiegele, da es sich um eine patientenindividuelle Entscheidung handele, ob man Bevacizumab gibt; es gibt da ja auch durchaus relevante Nebenwirkungen wie beispielsweise Fistelbildung, und bei Hypertonie ist es auch schwierig. Nun hatten in der Studie 37 Prozent aller randomisierten Patientinnen aus logistischen Gründen keinen Zugang zu Bevacizumab. Ich nehme an, das ist in Deutschland eher nicht der Fall. Meine Frage ist: Spiegelt das die deutsche Versorgungsrealität wider? Das IQWiG hatte ja gefolgert, dass es das sozusagen nicht abbilde. Wie sehen Sie von den Fachgesellschaften das? Würden Sie durch diesen Anteil an Patientinnen, die einfach gar keinen Zugang zu Bevacizumab hatten, eine Verzerrung erwarten? Welchen Stellenwert hat Beva add on in der Therapie?

Ich sehe, Frau Lüftner, Sie melden sich. Aber die Frage ging auch ein bisschen an den pharmazeutischen Unternehmer, welche Kenntnisse zum Anteil von Bevacizumab-Vorbehandlung in Deutschland vorliegen. – Aber zuerst Frau Professor Lüftner.

Ich würde nur ganz kurz etwas zitieren. Es gibt jetzt auch relativ gute Daten aus Erstlinientherapiestudien, bei denen man den Einsatz von Bevacizumab optional gestellt hat, und da war es grob die Hälfte der Patientinnen, die das bekommen haben oder bekommen konnten. Die Kontraindikationen sind ja relevant – das ist schon genannt worden; Fistelbildungen, Blutungsherde –, sodass ich es als kaum verzerrend ansehen würde, zumal aus den Studien, in denen es optional drin war, die Ergebnisse mit und ohne Bevacizumab gleich waren. Daher sehe ich darin kein großes Hindernis in Bezug auf die Outcome-Beurteilung.

Herr Dr. Grabowski, Sie hatten sich auch dazu gemeldet.

Ich würde es ähnlich sehen. Zudem möchte ich mich bei Herrn Wörmann und Frau Lüftner für die vorherigen Aussagen bedanken. Ich sehe es auch als kein Hindernis. Wir haben einen Teil von Patientinnen, die das Bevacizumab aufgrund von Nebenwirkungen bzw. Nebenerkrankungen nicht bekommen können. Tatsächlich gibt es auch solche Patienten, die diese Substanz nicht bekommen haben. Zu der vorherigen Frage wollte ich noch etwas erwähnen: Chemotherapie ist eine nebenwirkungsreiche Option, die auch als supportiv betrachtet werden muss, bei fehlenden Daten zum Gesamtüberlebensvorteil. Von daher muss man sehen: Bei diesen Patienten besteht eine Riesenlücke an therapeutischen Möglichkeiten, die sowohl effektiv als auch gut verträglich sind. Auch wenn wir schon über Bevacizumab gesprochen haben: Das ist eine Dreifachkombination, die tatsächlich sowohl nebenwirkungstechnisch als auch logistisch eine Herausforderung darstellt.

Vielen Dank für die Ergänzung. – Herr Wörmann.

Ich glaube, das Meiste ist gesagt. Zu erwähnen ist vielleicht noch der kurze Hinweis, dass Bevacizumab auch in der Erstlinientherapie eingesetzt wird, zum Beispiel in Kombination mit Platin und Taxanen. Das heißt, es gibt einen Teil der Frauen, die vorbehandelt sind. Dann ist es nicht so ganz einfach, das Nichtwirksame nochmals als weitere Therapie zu vermitteln.

Ich glaube, es ging darum, dass nicht so viele zu Beginn Bevacizumab bekommen hatten, oder, Frau Müller?

Es ging um die Vortherapie, Erstlinie mit Platin und Taxanen in der metastasierten bzw. in der rezidivierten Situation, was hier sehr viel häufiger der Fall ist.

Ich glaube, dann ist es so beantwortet, wie es eben war.

Genau, ja. – Vielen Dank; das hat auch schon mal sehr weitergeholfen. Nach dem, was Sie hier gesagt haben, Frau Lüftner – Sie haben ja auf Firstline-Therapie-Studien abgestellt, bei denen Bevacizumab optional gestellt wurde, was auch nicht ganz den Empfehlungen aus den Leitlinien entspricht, und bei denen sich in den Ergebnissen mit Bevacizumab add-on tatsächlich keine Unterschiede gezeigt hätten, wenn ich Sie richtig verstanden habe –, stelle ich mir natürlich die Frage: Warum wird Bevacizumab, was ja durchaus relevante Nebenwirkungen hat – Sie haben es eben ausgeführt –, dann überhaupt noch empfohlen, und ist da eventuell in der Zukunft irgendetwas absehbar, dass die Empfehlung zumindest etwas abgeschwächt wird?