Oral hearing: Etranacogen Dezaparvovec (Hämophilie B)

So, wir haben eine Minute vor zwölf, und ich denke, wir können trotzdem schon einmal anfangen. Ich begrüße Sie herzlich zu dieser Anhörung. Ich vertrete heute Herrn Hecken. Mein Name ist Antje Behring, ich leite die Abteilung Arzneimittel und werde Sie jetzt hier durch diese Anhörung führen. Alles, was gesagt wird, wird stenografisch mitgeschrieben, sodass alles, was hier diskutiert wird, auch Herrn Hecken zur Kenntnis gegeben werden kann. Zu Beginn der Anhörung werde ich einmal die Anwesenheit abhaken, damit wir wissen, wem wir heute hier gegenübersitzen. Zu dem vorliegenden Verfahren, Etranacogen Dezaparvovec zur Behandlung der Hämophilie B bei Erwachsenen, hat der betroffene pharmazeutische Unternehmer, nämlich CSL Behring, Stellung genommen. Der Name hat nichts mit mir zu tun; vielleicht muss ich das noch dazusagen. Die Fachgesellschaften, nämlich die Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseforschung, die Fachgesellschaft für Blut, Zellen und Gewebe und die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, haben eine gemeinsame Stellungnahme abgegeben. Von den pharmazeutischen Verbänden und Unternehmen haben der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie eine Stellungnahme abgegeben sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller, BioMarin, Novo Nordisk, Pfizer, Roche, Swedish Orphan Biovitrium und Takeda. Von diesen Institutionen haben, glaube ich, fast alle jemanden für die heutige Anhörung entsendet. Ich würde Sie bitten, sich einmal akustisch zu melden; dann haben wir nämlich auch gleich die Tonkontrolle. Für CSL Behring sind Herr Neudörfer, Herr Dr. Gromer, Frau Loske und Herr Jülich anwesend. Für die Deutsche Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie haben wir Herrn Professor Dr. Eichler. – Herr Professor Wörmann ist noch nicht da, aber in der Regel huscht er ein bisschen später in die Anhörung hinein. – Herr Professor Miesbach spricht für die Deutsche Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseforschung, ebenso wie Herr Professor Dr. Oldenburg. Für den BPI ist Herr Dr. Wilken anwesend, für Novo Nordisk Frau Dr. Stückemann, für Roche Frau Dr. Bayer und Herr Dr. Flacke. Für Takeda sind Herr Lüddecke und Frau Serdani-Neuhaus zugeschaltet. – Ist Herr Bauer für Swedish Orphan hier?

Frau Bauer ist meine Kollegin! Eigentlich wollte sie kommen! Vielleicht hat sie noch technische Probleme; ich hake mal nach!

– Okay, vielen Dank. Gut. – Für BioMarin ist Herr Dr. Stadler anwesend. Ist Herr Look für BioMarin zugeschaltet?

Ich glaube, dass auch er noch technische Probleme hat!

– Okay, vielen Dank. – Herr Wörmann ist jetzt da; das habe ich gesehen. Von Pfizer Pharma ist auch noch Herr Rauchensteiner da und Herr Dr. Rasch für den vfa. – Gut, wunderbar. Jetzt frage ich die Firma CSL Behring: Wer mag uns hier in das Verfahren einführen und vielleicht die wichtigsten Punkte aus dem Stellungnahmeverfahren zusammenfassen, damit wir alle im Bilde sind? Herr Neudörfer, wunderbar. – Dann beginnen Sie mit dem Eingangsstatement.

Guten Tag, Frau Dr. Behring! Meine sehr geehrten Damen und Herren! Ich heiße Stefan Neudörfer. Ich bin bei CSL Behring verantwortlich für den Bereich Market Access & Pricing in Europa und bin in Personalunion auch für den Market Access für Hemgenix in Deutschland zuständig. Zunächst möchte ich Ihnen unser Team vorstellen. Herr Privatdozent Dr. Stephan Gromer ist Associate Director Medical Affairs bei CSL Behring Deutschland. Herr Fabian Jülich ist Market Access Manager, ebenfalls in der deutschen Organisation. Frau Sonja Loske ist von der Agentur SmartStep. Sie hat uns insbesondere bei der Erstellung des Nutzendossiers unterstützt. Wir sprechen heute über die erste Gentherapie im Anwendungsgebiet der Hämophilie B, Etranacogen Dezaparvovec, Handelsname Hemgenix. Aus unserer Sicht gibt es insbesondere die folgenden drei zentralen Punkte für die heutige mündliche Anhörung: Erstens die Bedeutung der Hämophilie B für den Patienten und der bisher nicht gedeckte medizinische Bedarf, zweitens die Eignung der vorliegenden Evidenz zur Quantifizierung des Zusatznutzens, drittens die Langzeitwirksamkeit und Sicherheit sowie ein kurzer Ausblick auf den neuen 36-Monats-Datenschnitt. Zum ersten Punkt: Die Bedeutung der Hämophilie B für den Patienten und der bisher nicht gedeckte medizinische Bedarf. Wir sprechen heute über eine vollkommen neue Therapieoption, eine echte Innovation für Menschen mit Hämophilie B, einer seltenen, vererbbaren Erkrankung, deren schwere und mittelschwere Formen mit einem lebenslangen Risiko für Blutungen, insbesondere spontane, verbunden sind. In den letzten Jahrzehnten wurden die Behandlungsoptionen kontinuierlich verbessert. Diese Optionen sind ohne Ausnahme eine lebenslange, schmerzhafte und belastende intravenöse Verabreichung von Faktor IX mit bis zu 150 Injektionen pro Jahr. Es treten trotzdem noch immer Gelenkblutungen sowie frühzeitige und fortgeschrittene Arthrosen schon im Alter von 20 bis 30 Jahren und damit verbundene chronische Schmerzen auf. Dies wirkt sich negativ auf die Lebensqualität für Menschen mit Hämophilie B aus, was konkret heißt, dass es neben psychosozialen Belastungen für die Familien und Angehörigen auch negative Auswirkungen auf Ausbildung, Beschäftigung und Produktivität gibt. Was ist der bisher nicht gedeckte Bedarf bei der Hämophilie B? Das sind Therapien, die die derzeitigen Hochs und Tiefs von Faktor-IX-Spiegeln im Blut vermeiden, da bekannterweise das Blutungsrisiko gerade im Bereich der Talspiegel massiv ansteigt. Benötigt werden Therapien, die eine langfristige Blutungskontrolle durch stabile Faktor-IX-Spiegel ermöglichen, die Entwicklung insbesondere irreversibler Schäden stark verzögern oder sogar verhindern, die Lebensqualität der Patienten verbessern und die medizinischen Gesamtkosten senken. Hemgenix ist eine Antwort auf diesen Bedarf. Zum Punkt zwei: Die Eignung der vorliegenden Evidenz zur Quantifizierung des Zusatznutzens. Das gewählte Studiendesign des intraindividuellen Vergleichs in der HOPE-B-Studie halten wir für sowohl relevant als auch geeignet, um den Zusatznutzen von Hemgenix zu quantifizieren. Wichtig hierbei ist, dass die Erkrankung der Hämophilie B ideale Bedingungen für einen intraindividuellen Vergleich schafft. Dieser Vergleich ist bislang einzigartig und ist kein einfaches einarmiges Studiendesign. Jeder Patient ist sein eigener Vergleich, seine eigene Kontrolle, ohne die Notwendigkeit eines komplexen Matchings. Die Erhebung der Vorher-Nachher-Daten erfolgte einheitlich, prospektiv und in standardisierter Form innerhalb derselben Studie. Das ist ein echtes Novum und wurde in dieser Form noch nicht durch den G-BA bewertet. Die Ergebnisse der HOPE-B-Studie zeigen dramatische Effekte, beispielsweise bei der Blutungsrate und dem Faktorverbrauch. Zum dritten Punkt: Die Langzeitwirksamkeit und Sicherheit sowie ein kurzer Ausblick auf den neuen Datenschnitt. Die pivotale Phase-III-Studie HOPE-B mit Daten zu 54 Patienten bildet den Grundpfeiler der Evidenz für Hemgenix. Der mit dem Dossier übermittelte 24-Monats-Datenschnitt, der bereits nachdrücklich die Wirksamkeit und Sicherheit belegt, wird inzwischen durch die Ergebnisse des 36-Monats-Datenschnitts ergänzt. Die Daten werden intern noch aufbereitet und final ausgewertet. Ich möchte jedoch in dieser Anhörung die wichtigsten Ergebnisse und Erkenntnisse mit Ihnen teilen. Zudem stehen noch weitere Daten aus anderen Studien zur Verfügung. So haben wir inzwischen Langzeitwirksamkeitsdaten sowohl für die Phase-IIb- als auch die Phase-I/II-Studie publiziert. Hierbei ist insbesondere die Phase-IIb-Studie aufgrund der Vergleichbarkeit mit der pivotalen Studie hinsichtlich des Studiensettings hervorzuheben. Insgesamt zeigen die publizierten Daten beider Studien fünf Jahre stabile Faktor-IX-Spiegel für alle darin eingeschlossenen Patienten. Zu den angesprochenen Kernergebnissen des 36-Monats-Schnitts. Die folgenden genannten Daten betreffen die volle Analysepopulation, also das Full Analysis Set der HOPE-B-Studie. Zu den Blutungsraten. Die Reduktion der annualisierten Blutungsrate liegt unverändert bei 64 Prozent. Das ist eine Reduktion um rund zwei Drittel im Vergleich zur Lead-In-Phase und ist weiterhin statistisch signifikant und klinisch relevant. Insbesondere die für die Langzeitmorbidität hauptverantwortlichen Gelenkblutungen sind weiterhin stabil und statistisch signifikant um 80 Prozent gegenüber einer bereits optimierten Faktor-IX-Therapie in der Lead-In-Phase reduziert. Zur Faktor-IX-Aktivität. Die Faktor-IX-Aktivität war weiterhin stabil und erhöhte sich leicht im Vergleich zum 24-Monats-Datenschnitt von rund 37 auf knapp 39 Prozent. Zum Faktor-IX-Verbrauch. Auch nach 36 Monaten war der Faktorverbrauch gegenüber der Lead-In-Periode um 96 Prozent oder durchschnittlich 247.000 Einheiten weiterhin deutlich reduziert. Zu den Patienten, die die Prophylaxe beenden konnten. 51 von 54 Patienten, also 94,4 Prozent aller Patienten, konnten die Prophylaxe erfolgreich dauerhaft beenden. Bei den auf Prophylaxe befindlichen Patienten handelt es sich um die zwei bereits bekannten Patienten mit Unterdosierung bzw. hohen Antikörpertiter. Hinzu kommt ein Patient, der im Monat 30 zur Routineprophylaxe zurückkehrte. Zu den Lebensqualitätsendpunkten. Wir sehen weiterhin statistisch signifikante Verbesserungen beim Hem-A-QoL-Gesamtwert für die Bereiche Behandlung, Gefühle, Arbeit/Schule und Zukunft bei Betrachtung der Veränderungen im Vergleich zur Lead-In-Phase. Beim EQ-5D und der dazugehörigen visuellen Analogskala zeigten sich weiterhin numerische Verbesserungen bei Betrachtung der Veränderungen im Vergleich zur Lead-In-Phase. Zur Sicherheit. Hemgenix war weiterhin gut verträglich. Es gab keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu den 24-Monats-Daten. Zusammenfassend ist zu sagen, dass die 36-Monats-Daten die Ergebnisse der 24-Monats-Daten bestätigen und weiterhin sehr robuste Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu den bisherigen Datenschnitten zeigen. Zur Langzeitwirksamkeit von Hemgenix. Die Langzeitwirksamkeit und Sicherheit entwickelt sich konsistent über alle drei genannten Studien, aber auch im Vergleich zu ähnlichen Gentherapien in der Hämophilie B. CSL Behring hat einen exzellenten Analogfall in der klinischen Praxis, der eindrücklich die langfristige Wirksamkeit des verwendeten Transgens demonstriert. In einer bereits 2011 von Professor Nathwani und Kollegen begonnenen Gentherapiestudie wurde das identische Genkonstrukt verwendet wie in unserer Phase-I/II- Studie. Lediglich die Verpackung, also der Vektor, unterscheidet sich, was jedoch für die Langzeitwirksamkeit bedeutungslos ist. Der einzige Unterschied zu Hemgenix besteht darin, dass der sogenannte Wildtyp-Faktor IX durch eine hochaktive sogenannte Padua-Variante ausgetauscht wurde. Diese unterscheidet sich nur in einer einzigen Aminosäure vom Wildtyp, besitzt aber eine sechs- bis achtfach höhere spezifische Aktivität. Bei der Nathwani-Gentherapie aus 2011 blieb die gesteigerte Faktor-IX-Aktivität bei allen zehn eingeschlossenen Patienten mit ursprünglich schwerer Hämophilie B über einen Zeitraum von derzeit zehn Jahren stabil. Bei vier Patienten davon liegen auch bereits stabile 12-Jahres-Daten vor. In Bezug auf Hemgenix konnte mit mehreren konservativen Modellierungen auf Basis der Phase-III- und Phase-IIb-Studie gezeigt werden, dass die überwiegende Mehrheit der Patienten auch 25 Jahre nach Gabe von Hemgenix eine Faktor-IX-Aktivität von 5 Prozent oder höher aufweist. Dies liegt also mindestens im Bereich einer milden Hämophilie. Somit würden weiterhin keine regelmäßigen Faktorgaben benötigt werden. Eine ähnliche, aber unabhängige Auswertung wurde durch das amerikanische Institute for Clinical Economic Review (ICER) gemacht und gelangt mit einer erwartbaren Wirkdauer von 23 Jahren zu einem ähnlichen Fazit. In der Gesamtschau zeigt sich, dass anhand der derzeit verfügbaren Evidenz von einer langanhaltenden und stabilen Wirksamkeit bei Hemgenix ausgegangen werden kann. Sehr geehrte Frau Dr. Behring, sehr geehrte Damen und Herren, vielen Dank für die Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die nun folgende Diskussion.

Vielen Dank für das Eingangsstatement. – Ich nutze gleich die Gelegenheit, um die ersten Fragen zu stellen. Ich wende mich am Anfang gleich an die Kliniker: Derzeit werden ja auch Faktorpräparate in dieser Indikation verwendet. Vielleicht liegen auch schon Erfahrungen mit der Gentherapie vor. Wie ordnen Sie denn den Stellenwert für die Patienten ein, die eine Gentherapie haben, im Vergleich zu den Faktorpräparaten, die Sie bis jetzt verwendet haben? Ich schließe gleich noch die zweite Frage an. Hier wurde jetzt auch schon im Eingangsstatement sehr stark auf die Langfristigkeit der Behandlungseffekte eingegangen, insbesondere auf die Stabilität der Blutwerte. Mich würde natürlich auch interessieren: Wie sehen Sie die Langfristigkeit der Effekte in Bezug auf die Transfusionen? Mag sich jemand von den Klinikern dazu äußern?

Ja, ich kann gerne beginnen. Der aktuelle Goldstandard der Therapie ist die i.v.-Gabe von Präparaten mit verlängerter Halbwertzeit. Diese werden in der Regel einmal wöchentlich gegeben, und es treten darunter pro Jahr noch etwa zwei bis vier Blutungen auf, darunter eben auch Gelenkblutungen. Bei der Gentherapie erreicht man bei sehr vielen Patienten Faktorspiegel zwischen 30 und 50 Prozent. Im Median lagen die Faktorspiegel bei etwa 36 Prozent. Bei diesem Faktorspiegel – das wissen wir von Patienten mit leichteren Verlaufsformen – ist es so, dass bei jemandem ohne Gelenkveränderungen, der mit der Gentherapie behandelt wird und solche Faktorspiegel erreicht, dann auch nicht mehr mit der Entwicklung von Gelenkveränderungen zu rechnen ist. Bei den Patienten mit bereits vorliegenden Gelenkveränderungen nehmen die Zahl der Blutungen, die Progression der Gelenkveränderungen und insbesondere auch die Schmerzen deutlich ab. Patienten, die besonders für die Gentherapie geeignet sind, sind jene, die – aus welchen Gründen auch immer – einen schweren venösen Zugang haben, die unter der aktuellen Therapie immer noch Blutungen und insbesondere auch chronische Schmerzen aufweisen. Der besondere Vorteil – das war ja Ihre zweite Frage – ist, dass die Expressionszeiten sehr lang sind. In der Nathwani-Studie sind, wie gerade im Eingang berichtet wurde, Daten von zehn bis zwölf Jahren der Konstanz gezeigt. Bei der Hämophilie B tritt – das ist ja ganz anders als bei der Hämophilie A – praktisch kein Expressionsverlust ein, und die Faktoren bleiben über Zeiträume von über 10 bis 15 Jahren stabil. Es ist auch möglich, dass die Expression sogar lebenslang anhält. Das heißt, es ist eine einmalige Therapie, die dann einen sehr, sehr langfristigen Effekt hat. Der Nachteil – wenn man von einem sprechen möchte – gegenüber den herkömmlichen Therapien ist der, dass man bisher keine oder nur begrenzte Daten zur Langzeitsicherheit vorliegen hat. Das würde ich als einzigen Nachteil ansehen. Ansonsten bietet die Gentherapie meines Erachtens auch gegenüber der derzeit herrschenden Therapie ganz wesentliche Vorteile. – Vielen Dank.

Wir haben zu danken. – Herr Miesbach.

Dann schließe ich mich gerne den Kommentaren von Herrn Oldenburg an. Wir sprechen hier über die Hämophilie B. Ich kann der Aussage nur zustimmen, dass die Gentherapie der Hämophilie B jetzt durch Hemgenix einen Stellenwert hat, der durch die bislang existierende Therapie nicht erbracht werden kann. Wir haben die Möglichkeit einer regelmäßigen intravenösen Therapie, die einmal pro Woche oder auch mehrfach die Woche durchgeführt werden kann. Selbst hierunter ist es bei Weitem nicht möglich, Faktor-IX-Expressionswerte in dem fast normalisierten Bereich zu erzielen, wie es jetzt in der HOPE-B-Studie gezeigt wurde: 54 Patienten wurden da behandelt, die Faktor-IX-Aktivität war fast normalisiert, und das jetzt für einen längeren Zeitraum von zwei Jahren. Dazu kommt, dass wir bei der Hämophilie B nicht über subkutane Therapiemöglichkeiten verfügen – oder noch nicht verfügen –, wie es im Bereich der Hämophilie A der Fall ist. Deswegen würde ich Herrn Oldenburg hier uneingeschränkt beistimmen, dass die Gentherapie der Hämophilie B einen sehr hohen Stellenwert hat und dass dieser Therapie auch von Patientenseite ein hoher Stellenwert zugesprochen wird. Das heißt, es handelt sich hier um eine von Patientenseite extrem attraktive Therapie wegen der Möglichkeit, fast normale Faktor-IX-Spiegel zu erreichen. Auch die Nebenwirkungsrate ist vergleichsweise niedrig, insbesondere wenn man sie mit anderen Phase-I-Studien der Gentherapie der Hämophilie B oder auch Hämophilie A vergleicht. Das Outcome hatten Sie auch angesprochen. Ich kann hier nur aus eigener Erfahrung beipflichten, dass Patienten, die die Möglichkeit hatten, an Studien teilzunehmen, von verschiedenen Lasten befreit sind. Das ist, was Gelenkgesundheit, Schmerz, Krankenhausaufenthalte, Fehltage etc. betrifft, kein Vergleich zu dem, was bisherige Therapien möglich machten. Ein letzter Punkt zur Langfristigkeit. Es wurde erwähnt, dass hier jetzt über mehrere Jahre Phase-III-Studiendaten zu Hemgenix vorliegen. Aus der Phase-I-Studie, die jetzt noch den Wildtyp des Faktor IX verwendete, wurden 2018 schon Daten bis zu einem Zeitraum von fünf Jahren publiziert. Hier steht jetzt auch eine erneute Publikation an, die nun einen Zeitraum von zehn Jahren überblickt. Wir haben auch aus einer sehr frühen Studie Daten von Hämophilie-B-Patienten über 15 Jahre. Sie ist publiziert worden, war allerdings keine erfolgreiche Studie; sie hat nur sehr kurzes Ansprechen gehabt. Dies nur als Beleg, dass in dieser Studie auch in über 15 Jahren keine Sicherheitsprobleme aufgetreten sind.

Vielen Dank, Herr Miesbach. – Herr Eichler.

Ich möchte die Ausführungen der beiden Kollegen ergänzen. Aus Patientensicht ist es sehr wichtig, dass die Vorhersagbarkeit des individuellen Erfolgs, wenn ich mich so einer Gentherapie unterziehe, hoch ist. Wir wissen von der Gentherapie der Hämophilie A, dass es große intraindividuelle Unterschiede gibt, was das Ziel, das erreicht wird, angeht. Bei der Hämophilie B ist die Vorhersagbarkeit des individuellen Erreichens der Zielwerte, die gerade schon ausgeführt worden sind, viel höher. Das heißt, die Wahrscheinlichkeit, dass die Gentherapie bei mir als Patient tatsächlich den Erfolg bringt, den ich mir wünsche, ist ausgesprochen hoch. Daher unterscheidet sie sich auch von der Gentherapie der Hämophilie A. Wichtig zu sagen ist auch: Die Akutnebenwirkungen, die die Leber betreffen, sind bei dieser Form der Gentherapie deutlich geringer. Nur ein deutlich geringerer Anteil von Patienten hat während der HOPE-B- Studie tatsächlich Glucocorticoide aufgrund angestiegener Leberwerte benötigt. Es ist also auch diesbezüglich eine sichere Therapie. Bei den Patienten, die mit Glucocorticoiden behandelt worden sind, hat dies auch sehr gut funktioniert. Das bedeutet auch für den Patienten bei seiner Entscheidung für eine Gentherapie, bezogen auf die akuten Nebenwirkungen, eine deutlich vorteilhaftere Situation als bei der Hämophilie A. Insgesamt kann ich sagen, dass die von mir betreuten Patienten tatsächlich auf die Gentherapie warten. Sie wollen das Ziel der phänotypischen Heilung für sich erreichen. Sie wollen, dass sie die Hämophilie B sozusagen hinter sich lassen, was den Phänotyp angeht, und dass sie ein unbeschwertes, normales Leben führen können. Es ist also auch aus meiner Sicht, aus der Sicht eines klinisch tätigen Hämostaseologen, für die Patienten ein absolut großer Schritt nach vorne.

Vielen Dank. – Es bleibt schade, dass all diese Vorteile, die Sie jetzt gerade beschreiben, nicht in einer vergleichenden Studie untersucht worden sind. Es wäre schön gewesen, wenn diese vergleichend durchgeführt worden wäre. – Hier meldet sich Herr Schepperle.

Mich würde interessieren, warum denn keine vergleichenden Studien gemacht wurden. Kann jemand etwas dazu sagen?

Vielleicht gibt es, außer auf die Historie zu verweisen, dass es bei Hämophilie üblicherweise nicht gemacht wird, noch andere Gründe dafür. Kann das jemand sagen? – Herr Jülich.

Ja, ich kann dazu Stellung beziehen. Letztendlich war das Studienprogramm eine Entscheidung der Firma uniQure. CSL Behring war nicht beteiligt an der Studienplanung. Der hier vorliegende intraindividuelle Vergleich weist aus unserer Sicht – Herr Neudörfer hat das eingangs bereits ausgeführt – deutliche methodische Vorteile gegenüber bisher bewerteten intraindividuellen Vergleichen vor und ist deshalb auch aus unserer Sicht geeignet, um hier den Zusatznutzen auch im Vergleich zur Standardtherapie quantifizieren zu können.

Also, so einen richtigen Grund gibt es scheinbar nicht, Herr Schepperle. Möchten Sie noch etwas dagegen sagen?

Ja, bei der Hämophilie stellt sich ja immer wieder die Frage zu vergleichenden Studien. Von daher wundere ich mich und verstehe es nach wie vor nicht, dass immer wieder die Frage aufkommt und da nicht gesehen wird, dass es eben nicht möglich ist. Eine weitere Frage habe ich noch, und zwar zum Gap zwischen Berg- und Talspiegel – die Frage richtet sich auch an die Kliniker –: Welchen Vorteil haben wir denn mit einer gemittelten Faktorlinie, wenn es also keinen Berg- und keinen Talspiegel gibt, sondern einen moderat vorhandenen Faktorspiegel? Sind es tatsächlich Vorteile, wenn ich immer einen gleichwertigen Spiegel habe? Das würde mich noch interessieren: inwieweit dies gegenüber einem Gap von Vorteil ist.

Herr Oldenburg, bitte.

Das hängt, glaube ich, ganz entscheidend von der Höhe der Spiegel ab, die erreicht werden, Herr Schepperle. Wenn Sie eine Therapie haben, die vielleicht 10 Prozent erreicht, dann sind die Peak-Spiegel sehr wichtig, weil man bei gewissen Krankheitssituationen, bei einer chronischen Synovitis, höhere Spiegel benötigt. Wenn Sie aber konstante Spiegel von 30 bis 50 Prozent haben, dann wird die Bedeutung der Peak-Spiegel sehr viel geringer, weil diese Spiegel die genannten klinischen Situationen schon kontrollieren und man diese Peak-Spiegel dann nicht benötigt.