Oral hearing: Loncastuximab tesirin (Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) und hochmalignes B-Zell-Lymphom (HGBL), ≥ 2 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist Montag, Anhörungstag. Wir beginnen mit Loncastuximab tesirin zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären DLBCL oder HGBL ab der dritten Linie. Wir haben es mit einem § 35 a-Verfahren, Markteinführung, Zulassung unter besonderen Bedingungen zu tun. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. August 2023. Wir haben hier die Besonderheit, dass es im Verfahren aufgrund des BSG-Urteils zu den Solisten eine Änderung der zVT gegeben hat. Im Stellungnahmeverfahren haben Stellungnahmen eingereicht zum einen der pharmazeutische Unternehmer Swedish Orphan Biovitrum, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie und die GLA in einer gemeinsamen Stellungnahme. Als weitere pharmazeutische Unternehmen haben Stellungnahmen abgegeben: AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Novartis und Roche. Von den Verbänden hat der Verband Forschender Arzneimittelhersteller eine Stellungnahme abgegeben. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Swedish Orphan Biovitrum müssten anwesend sein Frau Dr. Thomsen, Herr Dr. Mechelke, Herr Dr. Flach und Herr Hohmann, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Chapuy, für die German Lymphoma Alliance Herr Professor Dr. Lenz, für AbbVie Deutschland Herr Gossens und Frau Schieber, für Novartis Pharma Frau Dr. Gartner-Freyer und Frau Dr. Docter, für Roche Pharma Frau Dr. Stuwe und Frau Diez – Fragezeichen –, für Bristol-Myers Squibb Frau Pedretti und Frau Dr. Yusufi, für Gilead Sciences Frau Köhler und Frau Dr. Prasad und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. – Dann gebe ich dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das? – Herr Hohmann.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen herzlichen Dank für die kurzen Worte zur Einleitung zur heutigen Anhörung zum Wirkstoff Loncastuximab tesirin. Wir nehmen gerne die Möglichkeit wahr, zu Beginn kurz auf die für uns wichtigen Punkte der Nutzenbewertung einzugehen. Wenn Sie erlauben, Herr Professor Hecken, würden wir mit einer kurzen Vorstellung des SOBI-Teams für die heutige Anhörung beginnen. Dafür würde ich direkt an meine Kollegen übergeben.

Hallo, ich bin Dr. Matthias Mechelke. Ich habe die Dossiererstellung von Market Access Perspektive aus begleitet.

Mein Name ist Irene Thomsen. Ich habe gemeinsam mit Herrn Mechelke das AMNOG-Dossier erstellt.

Mein Name ist Henrik Flach. Ich habe das Dossier von medizinischer Seite betreut.

Mein Name ist David Hohmann. Ich verantworte bei SOBI den Bereich Market Access für die Dachregion. Einleitend einige Worte zu SOBI: Swedish Orphan Biovitrum, kurz SOBI, ist ein schwedisches mittelständisches Biotech-Unternehmen mit Sitz in Stockholm. SOBI entwickelt und vertreibt vorwiegend Medikamente für seltene oder sehr seltene Erkrankungen. In der heutigen Anhörung geht es um den Wirkstoff Loncastuximab tesirin, einen konjugierten Antikörper, der in der DLBCL nach zwei vorangegangenen systemischen Therapien eingesetzt werden kann. DLBCL ist eine sehr aggressive neoplastische Erkrankung lymphatischer B-Zellen, die schnell fortschreitet und unbehandelt rasch zum Tod führt. Im frühen Krankheitsstadium können durch die heutigen Therapien in der Erstlinie circa 60 bis 70 Prozent der Patienten geheilt werden. Bei ausbleibendem Ansprechen auf eine Erstlinientherapie steigt das Mortalitätsrisiko allerdings erheblich. Das heißt, für die Patienten bedeutet eine refraktäre bzw. rezidivierte Erkrankung eine erhebliche Verschlechterung ihrer Krankheitsprognose. Bei Patienten in zweiter oder späterer Therapielinie oder mit einem frühen Rezidiv nach Stammzelltherapie beträgt die mediane Überlebensdauer nur noch sechs Monate, bei einer Zweijahres-Überlebensrate von weniger als 20 Prozent. Nach Versagen von zwei oder mehr systemischen Therapien oder Unverträglichkeiten gegen diese bedarf es deshalb neuartiger wirksamer Behandlungsoptionen für diese Patienten. Loncastuximab tesirin ist das einzige CD19-gerichtete Antikörper-Wirkstoffkonjugat, das kürzlich als Monotherapie in dieser Indikation zugelassen wurde. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-II-Studie LOTIS 2, die die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei 145 Erwachsenen untersuchte. Die Patientenpopulation der LOTIS 2 war schwer erkrankt sowie massiv vortherapiert. Diese Patienten benötigten aufgrund einer zuvor ausgebliebenen Remission dringend eine neue Therapieoption. Es wurden sowohl Patienten eingeschlossen, bei denen eine Stammzelltransplantation nicht in Betracht kam, als auch solche, die bereits eine Stammzelltransplantation oder CAR-T-Therapie erhalten hatten, sowie Patienten, die künftig noch eine solche Therapie erhalten sollten. Das untersuchte Patientenkollektiv umfasste einen beträchtlichen Anteil an Patienten, die sich durch Hochrisikomerkmale auszeichneten, zum Beispiel, weil sie genetische Merkmale wie die HGBL-Entität aufwiesen, refraktär auf die Erstlinientherapie waren oder ein fortgeschrittenes Alter mit zahlreichen Komorbiditäten aufwiesen. Trotz dieser erschwerenden gesundheitlichen Umstände sprach rund die Hälfte aller Patienten auf die Monotherapie mit Loncastuximab tesirin an. Das sehr wichtige Behandlungsziel, die komplette Remission, erreichte jeder zweite dieser Therapieansprecher. Dabei zeigte sich das Ansprechen auf die Therapie im Schnitt bereits nach 1,3 Monaten und bei einer kompletten Remission nach 1,5 Monaten, was vor allem für die Behandlung der aggressiven, schnell fortschreitenden DLBCL von großer Bedeutung in der Praxis ist. So können Patient und Arzt frühzeitig den Erfolg der Therapie bewerten und gegebenenfalls Anpassungen vornehmen. Hervorzuheben ist die nachhaltige Aufrechterhaltung des Therapieansprechens nach Absetzen der Behandlung. In diesem Fall waren das im Median 13,4 Monate. Das mediane Gesamtüberleben für die Studienpopulation betrug 9,5 Monate, was in der Art später Therapielinie einen wichtigen Therapiefortschritt darstellt. Langzeitdaten für Patienten, die eine komplette Remission erreichten, also ein tiefes Ansprechen hatten, zeigten sogar eine Zweijahres-Überlebensrate von 68 Prozent. Vor dem Hintergrund der Schwere der Erkrankung sowie des Einschlusses von Patienten mit unterschiedlichen Hochrisikomerkmalen stellt das markante Gesamtüberleben eine therapierelevante Verbesserung dar und ist von hoher Relevanz für die klinische Versorgung. Gleichzeitig traten bei den unerwünschten Ereignissen hauptsächlich hämatologische Laboranomalien auf. Diese waren aber vorwiegend milder Ausprägung, und definierte Handlungsempfehlungen gibt es hierfür auch. So ist das Nebenwirkungsprofil von Loncastuximab tesirin gerade durch den wirksamen Einsatz als Monotherapie vergleichsweise nebenwirkungsarm, beherrschbar und verträglich. Loncastuximab tesirin steht einhergehend mit der hohen Wirksamkeit, der einfachen Verabreichung und dem guten Sicherheitsprofil einer sehr breiten Patientenpopulation zur Verfügung. Diese umfasst, wie in der Studie in einem realitätsnahen Patientenkollektiv gezeigt, sowohl Patienten, die für eine Hochdosistherapie geeignet sind, als auch solche, die für eine Hochdosistherapie nicht infrage kommen. Zusammenfassend stellt Loncastuximab tesirin für die Versorgung einen erheblichen Fortschritt dar. Die Daten zum Gesamtüberleben und Ansprechen unterstreichen den Stellenwert im Anwendungsgebiet gerade unter Berücksichtigung der breiten Patientenpopulation einschließlich der Hochrisikomerkmale. Loncastuximab tesirin hat das Potenzial, die Therapielandschaft in der DLBCL nachhaltig zu prägen und zu verbessern. Es existiert ein umfassendes Studienprogramm, das den Wirkstoff in weiteren Behandlungssituationen der DLBCL, auch in Kombination mit anderen innovativen Wirkstoffen weiter untersucht und Patienten zugänglich macht. Damit bedanke ich mich für die Möglichkeit, zu Beginn kurz unsere wichtigsten Punkte zu nennen. Wir stehen nun gerne für Ihre Fragen zur Verfügung.

Ganz herzlichen Dank, Herr Hohmann, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an die Kliniker. Sie schreiben in Ihrer Stellungnahme im Hinblick auf die zVT, dass aus Ihrer Sicht eine Aufteilung der Patientengruppen in Abhängigkeit von der Eignung für eine Hochdosistherapie nicht angemessen erscheint. Weiter sehen Sie die Einbeziehung einzelner Therapieoptionen, insbesondere einer Induktionstherapie in die zweckmäßige Vergleichstherapie sehr kritisch. Vielleicht können Sie uns ein Stück weit erläutern, wie sich aus Ihrer Sicht der Therapiestandard beim rezidivierten oder refraktären DLBCL sowie HGBL ab der dritten Behandlungslinie in praxi darstellt und welche Kriterien für Sie in der Behandlung und bei der Behandlungsentscheidung maßgeblich sind. – Als erstes habe ich Herrn Professor Lenz, danach Herrn Wörmann, der die Hand gehoben hat. Herr Professor Lenz, bitte.

Die Einteilung in hochdosisfähig und nicht hochdosisfähig ist etwas, was man in der dritten Linie nicht mehr macht. Das ist nicht gängige Praxis. Man muss sagen, die Hochdosistherapie und die Einteilung in Hochdosisfähigkeit waren etwas, was man über Jahre in der zweiten Linie gemacht hat. Das ist aber durch den Einsatz von CAR-T-Zellen nur noch auf ein kleines Segment von Patienten mit Spätrezidiv reduziert. Beim Frührezidiv spielen die CARs die Rolle. In der Drittlinie gibt es keine Differenzierung mehr in hochdosisfähig oder nicht, weil man entweder eine Hochdosistherapie schon gemacht hat oder die Patienten nicht infrage kommen, oder man macht sie nicht mehr, weil man klar sagen muss, wenn jemand in der dritten Linie ist, handelt es sich in aller Regel um chemorefraktäre Erkrankungen, bei denen man neue Ansätze braucht und das Therapiekonzept einer Chemotherapie zu einer zielgerichteten Therapie ändern muss, wie es Loncastuximab tesirin macht, oder auch andere wie Polatuzumab, oder man gibt CAR-T-Zellen, wenn man sie in der Zweitlinie noch nicht gemacht hat. Das heißt, der Wert der Chemotherapie ist im Gegensatz zu noch vor ein paar Jahren sehr limitiert und die Einteilung in hochdosisfähig und nicht hochdosisfähig spielt in der gängigen Praxis, muss man sagen, keinerlei Rolle.

Danke schön, Herr Professor Lenz. – Herr Professor Wörmann und anschließend Herr Professor Chapuy. Sie haben genickt, aber dass wir das noch protokollieren. – Herr Wörmann.

Meine Stellungnahme ist im Wesentlichen für das Protokoll, weil ich glaube, dass die meisten meiner Ausführungen auch von Ihnen aus dem Ausschuss kommen könnten. Es geht um die zweckmäßige Vergleichstherapie. Das Problem mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist, dass Sie sich auf zugelassene Substanzen reduzieren mussten. Das hat dazu geführt, dass in zwei Punkten das MINE-Protokoll aufgeführt wurde. Das wird nicht in dieser Art durchgeführt. Es gibt eine Publikation über zehn Jahre mit dem MINE-Protokoll, aber auch dort ist es in Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie gegeben worden. Das heißt, der Standard in der Versorgung ist der Einsatz einer platinhaltigen Chemotherapie auch als Induktionstherapie, und MINE ist out. Kleines Aperçu nebenher: Wenn man einmal eine der großen Datenbanken für Publikationen zu MINE durchschauen würde, dann kann man in der Tat MINE finden. Das ist aber ein Kollege aus der Pathologie in Tokio, der Mine heißt und deshalb dort aufgeführt wird. Das ist kein Ersatz für eine Therapie. Entschuldigung, das ist jetzt eine kleine Boshaftigkeit, erklärt aber auch, warum das im IQWiG-Bericht nicht einmal thematisiert wurde. Das hat uns etwas überrascht. Also ganz konkret und auch fürs Protokoll: Genau wie in der letzten Anhörung diskutiert, wie wir es bei auch anderen Tumoren haben, zum Beispiel beim Endometrium- oder Zervixkarzinom: Der Standard der Versorgung hier sind platinhaltige Chemotherapien, und die müssen wahrgenommen werden. Sonst sind Sie weitestgehend an der Versorgung vorbei.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Chapuy.

Ich glaube, Georg Lenz und Herr Wörmann haben es zusammengefasst. Ich stimme dem, was Georg Lenz gesagt hat, maximal zu. Die Hochdosisfähigkeit als Begriff – das war Ihre Frage – gibt es in der Drittlinie eigentlich nicht mehr. Es spielt nur für ein ausgewähltes Kollektiv eine Rolle, und das sind im Prinzip in der Zweitlinie die Spätrezidive. Ich glaube, das Wichtige, das man für die Patientinnen und Patienten mitnehmen muss, ist, dass der Wechsel des Therapieregimes wichtig ist, dass man von der Chemotherapie nicht noch mehr Chemotherapie gibt. Das ist der große Wandel, der sich durchspielt, dass man auf andere Therapiemodalitäten wechselt und das sind ADCs, also Antikörper-Wirkstoffkonjugate wie Loncastuximab oder andere immunologisch basierte Therapien. Jetzt kann man noch ins Kleinklein gehen. Einige der Vergleichstherapien wie EPOCH ohne R ist eigentlich eine Erstlinientherapie. Ich will jetzt nicht böswillig sein, aber es ist ein Kunstfehler, das jemandem in der Drittlinie zu geben und keine vergleichsbildende Therapiefähigkeit. Also, das geht nicht. Es gibt es eine Reihe an Regimen, die da nicht hingehören. Herr Wörmann hat das eine genannt. Das EPOCH ist ein Erstlinientherapie-Regime, was man bei manchen Subgruppen aggressiver Lymphome verwendet, immer in Kombination mit einem Rituximab, aber nicht als alleinige Chemotherapie in der Drittlinie.

Herzlichen Dank, Herr Professor Chapuy. – Fragen? Bänke? PatV? IQWiG? Wer möchte? – Frau Ludwig, GKV-SV.

Ich hätte zunächst eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Sie haben den Stellenwert von Loncastuximab auch als Monotherapie sehr betont. Wir haben uns gefragt, ob von Ihrer Seite noch irgendwelche vergleichenden Studien geplant sind. Wir haben hier nur eine einarmige Studie vorliegen. Ich konnte eine ganze Reihe Studien von Loncastuximab finden, die in verschiedensten Kombinationen laufen, aber als Monotherapie vergleichend konnte ich nichts finden. Da ist die Frage: Kommt da noch etwas, oder sehen Sie den Stellenwert von Loncastuximab eher in einer Kombination?

Wer macht das für den pU? – Herr Dr. Flach, bitte.

In der Tat ist es so, dass das weitere Studienprogramm tatsächlich Kombinationsstudien sind. In der Monotherapie wird es nichts Vergleichendes geben. Die LOTIS 5 ist im Prinzip eine Kombination mit Rituximab und verglichen gegen GemOx. Ansonsten wird es wie zum Beispiel die LOTIS 7-Studie auch Studien geben, die diesen ADC mit anderen ADCs oder anderen bispezifischen Antikörper kombinieren werden.

Danke schön. – Frau Ludwig, ist Ihre Frage beantwortet, oder haben Sie eine weitere Frage?

Vielen Dank. Die Frage ist beantwortet. Ich hätte noch zwei Fragen an die klinischen Stellungnehmer. Dann mache ich direkt weiter. Einmal würde mich der Stellenwert von Ihrer Seite von Loncastuximab im Vergleich zu den CAR-T-Zellen interessieren, die in der Linie und im Vergleich zu den neueren Therapien Tafasitamab oder Polatuzumab zugelassen sind. Im EPAR wird schon etwas zum Stellenwert als Bridging-Therapie vor CAR-T-Zellen oder gegebenenfalls vor einer Stammzelltransplantation geschrieben. Können Sie dazu etwas sagen?

Danke schön. Wer möchte? – Herr Professor Lenz, danach Herr Professor Chapuy.

Das sind Vergleichstherapien, die aus meiner Sicht in der dritten Therapielinie höchst relevant sind. Wenn man mit den CARs beginnt, ist das eine Standardbehandlung für alle Patientinnen und Patienten, die man als CAR-fähig erachtet und die CARs nicht in der zweiten Linie im Falle eines Frührezidivs, für die sie auch zugelassen sind, erhalten haben. Da würde ich klar sagen, wahrscheinlich würden die meisten Kliniker die CAR-T-Zell-Therapie einer Therapie mit Loncastuximab vorziehen, weil sie den klaren kurativen Charakter schon durch ein jahrelanges Follow-up gezeigt haben. Wenn man dringend zu einer CAR-T-Zell-Therapie ein Bridging bräuchte, ist das eine Möglichkeit, vielleicht nicht die präferierte, weil man zweimal CD19 adressiert, also das gleiche Target hat. Aber das ist prinzipiell eine Möglichkeit. Gute Kompetitoren sind aus meiner Sicht Polatuzumab, Bendamustin, Rituximab, was ab der zweiten und dritten Therapielinie zugelassen ist. Man muss schauen, wie der Einsatz von Polatuzumab in der Erstlinie den Einsatz in der dritten Linie beeinflusst, weil man mit Pola-R-CHP jetzt die Möglichkeit hat, es in der Erstlinie einzusetzen. Wenn man jemanden hat, der auf Pola in der Erstlinie nicht anspricht, wird man es auch nicht in der dritten Linie einsetzen. Der letzte, auch gute Vergleich ist Tafa/Len. Beim Tafa/Len gibt es allerdings sehr viele Daten aus der Real-World-Evidenz. Es gibt auch nur eine kleine Zulassungsstudie, die L-MIND-Studie. Da ist es aus meiner Sicht so, dass man Tafa/Len frühzeitig einsetzen muss, also frühes Rezidiv, erste Rezidivlinie bei Patientinnen und Patienten, die in einer langsamen Biologie eher ein Spätrezidiv haben. Da würden wir anhand der Daten wahrscheinlich das Loncastuximab vorziehen in der dritten Therapielinie vor dem Tafa/Len, weil man weiß, dass das, wie gesagt, in den späteren Therapielinien nicht sehr gut funktioniert.