Oral hearing: Luspatercept (Neubewertung Orphan > 30 Mio: β-Thalassämie, transfusionsabhängige Anämie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir sind jetzt bei Luspatercept, die Zweite, § 35 a, Neubewertung nach Überschreiten der 30 Millionen Euro-Grenze. Jetzt haben wir Luspatercept im Anwendungsgebiet Anämie durch transfusionsabhängige Beta-Thalassämie. Als Basis der heutigen Anhörung haben wir das Dossier und die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. August 2023, zu der Stellungnahmen abgegeben haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Bristol-Myers Squibb, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, Novo Nordisk Pharma und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb müssten anwesend sein Frau Dr. Uhl, Frau Land, Frau Bazarganipour und Herr Ellis, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr PD Dr. Alashkar, für die Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie Herr Professor Dr. Cario, für Novo Nordisk Pharma Herr Dr. Kiencke – er fehlt – und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen, danach machen wir unsere übliche Frage-und-Antwort-Runde. Machen Sie das wieder, Frau Land? – Bitte schön. Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrtes Gremium! Sehr geehrte Anwesende! Vielen Dank für die einleitenden Worte. Wir freuen uns, die Nutzenbewertung von Luspatercept nun in der Indikation der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie besprechen zu können. Zu Beginn möchte ich Ihnen kurz wieder unser Team vorstellen. Frau Bazarganipour ist für die Fragestellung rund um das Dossier und zur Versorgung verantwortlich. Herr Ellis wird Fragen zur Statistik und zur Methodik beantworten. Frau Dr. Uhl steht für Fragen zu medizinischen Aspekten zur Verfügung. Mein Name ist Lena Land, ich leite bei Bristol-Myers Squibb interimistisch den Bereich Market Access Hämatologie. Einleitend möchte ich zunächst wieder kurz etwas zur Erkrankung sagen. Wir sprechen jetzt über die transfusionsabhängige Beta-Thalassämie, kurz TDT. Im Gegensatz zu dem zuvor besprochenen Myelodysplastischen Syndrom, MDS, handelt es sich hier um eine angeborene, erblich bedingte Erkrankung, und in der Regel sind junge, meist in Ausbildung oder Beruf stehende Patientinnen und Patienten betroffen. Aufgrund des Mangels an Hämoglobin, Hb und funktionsfähigen Erythrozyten leiden diese bereits ihr Leben lang an einer Anämie, dem Kernmerkmal der Erkrankung. Vor der Zulassung von Luspatercept standen ausschließlich supportive Therapien in Form einer dauerhaften Transfusionstherapie mit Erythrozytenkonzentraten, gegebenenfalls in Kombination mit Eisenchelatoren zur Verfügung. Wie bei der MDS leistet die Transfusionstherapie jedoch keine anhaltende stabile Korrektur des Hb-Werts und geht zudem mit erheblichen psychosozialen und zeitlichen Belastungen sowie schwerwiegenden potenziellen Folgekomplikationen und Risiken einher, wodurch sie selbst stark zur Krankheitslast der Patientinnen und Patienten beiträgt. Aufgrund der genetischen Ursache der Erkrankung ist das Erreichen einer langfristigen Transfusionsfreiheit für die Patientinnen und Patienten mit TDT jedoch nahezu unmöglich, weshalb eines der wichtigsten Therapieziele bei der TDT die Reduktion der Transfusionslast ist, also die Reduktion von Erythrozytenkonzentraten innerhalb eines gewissen Zeitraums. Diese und soweit möglich auch die Verlängerung transfusionsfreier Intervalle beschreiben somit nicht nur die reine Wirksamkeit einer Therapie, sondern sind für die Patientinnen und Patienten von entscheidender Bedeutung. Luspatercept ist die erste und bisher einzige zugelassene aktive medikamentöse Therapie und dementsprechend in den aktuellen medizinischen Leitlinien und in der Versorgungsrealität der Behandlung der Beta-Thalassämie fest verankert. Zugelassen wurde Luspatercept als Arzneimittel für seltene Leiden. Es handelt sich bei der TDT ebenso wie bei MDS um eine seltene und schwere Erkrankung. Auch hier konnte trotz dieser Tatsache eine randomisierte, klinische Studie vorgelegt werden. Anhand der Studie BELIEVE konnte gezeigt werden, dass Luspatercept die therapeutische Situation der Patientinnen und Patienten durch das Erreichen einer deutlichen und signifikanten Reduktion ihrer Transfusionslast bedeutend verbessert. Das IQWiG beschreibt in seiner Nutzenwertung ausschließlich negative Effekte bei den Nebenwirkungen. Dabei wird die genannte Reduktion der Transfusionslast außer Acht gelassen, obwohl sie für die Patientinnen und Patienten eine spürbare Linderung ihrer Erkrankung darstellt. In der Zulassungsstudie BELIEVE erreichten die Patientinnen und Patienten mit Luspatercept eine deutliche signifikante Reduktion ihrer Transfusionslast, sowohl um mindestens 33 als auch um mindestens 50 Prozent. Auch der Zeitraum zwischen einzelnen Transfusionen konnte verlängert werden. So liegt auch für eine Transfusionsfreiheit über mindestens acht Wochen ein signifikanter Vorteil von Luspatercept vor. Diese signifikanten Vorteile gingen mit einer langfristigen Stabilisierung der Hb-Werte, ein deutliches Zeichen für die aktive Kontrolle der Anämie unter gleichzeitiger Aufrechterhaltung der Lebensqualität, einher und dies alles bei einem annehmbaren Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Zusammenfassend sehen wir neben den bekannten Nebenwirkungen von Luspatercept durchaus positive Effekte, die den Patientinnen und Patienten mit TDT eine bisher nicht erreichte spürbare Linderung ihrer Erkrankung ermöglichen. Hervorzuheben ist hier insbesondere die Reduktion ihrer Transfusionslast, die aus unserer Sicht patientenrelevant ist und somit in der Ableitung eines Zusatznutzens entsprechend berücksichtigt werden sollte. – Damit freue ich mich nun auf die Diskussion mit Ihnen. Herzlichen Dank für die Aufmerksamkeit.

Herzlich Dank, Frau Land für diese Einführung. Ich habe zunächst eine Frage an Sie: In der Dossierbewertung hat das IQWiG kritisch angemerkt, dass bezüglich der Fachinformation die Behandlung abzubrechen sei, wenn nach neun Wochen mit der höchsten Dosis keine Reduktion der Transfusionslast zu verzeichnen sei, und hat das Fehlen von Angaben beklagt, ob und in welchem Umfang möglicherweise Patienten nach diesen neun Wochen noch weiter behandelt worden sind. Meine Frage: Könnten Sie heute Angaben dazu machen oder noch Daten liefern, wie viele Patienteninnen und Patienten in der Studie BELIEVE trotz fehlender Reduktion der Transfusionslast nach neun Wochen noch mit der höchsten Dosis von Luspatercept weiterbehandelt worden sind? Gibt es dazu irgendwelche Daten? Mich hat es gewundert, dass Sie darauf nicht eingegangen sind. Herr Ellis, oder wer möchte? – Frau Dr. Uhl, bitte.

Prinzipiell kann ich Ihnen sagen, die Anzahl der Patienten, die diese maximale Dosis erhalten haben, waren 104 in Luspatercept-Arm und 72 Patienten im Placeboarm bis zum Datenschnitt. Wie viele dieser Patienten in einem Zeitraum von neun Wochen nicht angesprochen haben, kann ich Ihnen konkret nicht beantworten. Prinzipiell ist es so: Ein Abbruch der Behandlung bei fehlendem Ansprechen ist richtig und sinnvoll. Daher wird das Behandlungsschema in der Fachinformation so angegeben. Es ist aber so, dass wir als Grundlage der Fachinformation im Rahmen des Zulassungsprozesses diese Studie vorliegen hatten. Das heißt, die Ergebnisse der Studie haben die Fachinformation bedingt. Das ist auch gut so. In der Praxis werden damit längerfristig nur Patienten mit Luspatercept behandelt, die von der Therapie profitieren. Aber die Prüfärzte konnten in der Studie diese Abbruchregel nicht anwenden. Das so weit als Hintergrund. Danke schön.

Okay, danke. – An die Kliniker: Sie schreiben in Ihrer Stellungnahme, dass es zum einen längere Phasen mit stark reduzierter Transfusionslast gebe, die wiederum von Phasen mit geringerer Reduktion der Transfusionslast abgelöst werden. Meine herzliche Bitte: Könnte man das etwas konkretisieren, weil das nicht selbsterklärend ist, auch im Zusammenhang mit dem Stellenwert des Endpunkts Reduktion der Transfusionslast. Herr Wörmann, bitte schön. Sie haben sich als Erster gemeldet.

Ich fange aber nur an. Im Verhältnis zu dem, was wir gerade beim MDS diskutiert haben, haben wir, glaube ich, drei wesentliche Unterschiede. Das eine ist: Das Patientenkollektiv ist völlig anders. Bei der MDS hatten wir Median 70 Jahre, jetzt Median 30 Jahre. Das ist deutlich unterschiedlich. Ganz wichtig ist, dass die Indikation hier anders gestellt wird. Bei diesen Patienten wird nicht konkret nach Symptomatik oder Hb transfundiert, sondern es gibt bei den meisten ein fixes Therapieintervall, das für eine Zeit festgesetzt wird. Der Hintergrund ist zum einen aufgrund der Lebensqualität. Aber ganz wichtig ist, bei diesen Patienten muss man verhindern, dass eine sogenannte extra medulläre Blutbildung auftaucht. Die Besonderheit ist hier, dass es, wenn die Patienten einen niedrigen Hb haben, im Körper zum Beispiel nahe der Wirbelsäule eine extramedulläre vermehrte Blutbildung gibt. Ich weiß das, weil gerade ein Patient mit einem Querschnitt bei uns eingeliefert wurde, weil die Wirbelsäule gebrochen war. Das ist nicht häufig, aber solche Komplikationen können auftauchen. Das heißt, diese Patienten haben ein fixes Schema. Das kann variieren. Das dürfen gleich die Kollegen korrigieren und erklären, warum das für die Patienten unterschiedlich ist. Aber das ist anders als das, was wir jetzt hatten. Der dritte Punkt ist unterschiedlich. Ich würde behaupten, dass alle Patienten Chelattherapie bekommen, wenn sie es vertragen. Das ist anders als bei der MDS, bei der wir von zwei Dritteln gesprochen haben. Von uns ist durchaus ein Ziel, durch Medikamente wie Luspatercept, die Chelatnotwendigkeit zu reduzieren, um kein weiteres nebenwirkungsträchtiges Medikament einzusetzen. – Das war die Einführung. Jetzt Pädiatrie und Erwachsenenmedizin in guter Kombination.

Danke schön. Herr Professor Cario hat sich als Erster gemeldet, dann kommt Herr Alashkar.

Vielen Dank. Ich beschäftige mich seit mehr als 25 Jahren mit Thalassämie und habe einen entsprechenden Erfahrungshorizont. Tatsächlich ist es so, dass die Patienten in der Regel fixe Intervalle haben. Das sind drei- oder vierwöchentliche, manchmal zweiwöchentliche Intervalle. Hauptziel ist dabei, dass der Hämoglobingehalt nicht unter einen Basishämoglobin von 9,5 bis 10 absinkt, um die Effekte der ineffektiven eigenen Blutbildung zu vermeiden, die für diese Patienten krankmachend sind und auf lange Sicht zu schweren Komplikationen, unter anderem zu den von Herrn Wörmann erwähnten, führen. Jetzt erwähnen Sie, Herr Hecken, die Daten aus der Studie, die gezeigt haben, dass diese Reduktion der Transfusionslast durchaus über die Zeit unterschiedlich ist. Das ist sicher dem Punkt geschuldet, dass über die Studie diese Zwölfwochenintervalle abgegriffen wurden über die Studie und dass das bei einer Reduktion der Transfusionslast, also nicht Transfusionsfreiheit, auch davon abhängt, wie und zu welchem Zeitpunkt die Transfusionen erfolgt sind. Das ist etwas, das tatsächlich bei sehr vielen Patienten zu beobachten war. Es gibt aber auch Auswertungen, die zum einen 24 Wochenintervalle abdecken, und es gibt Auswertungen, die 48 Wochenintervalle zeigen. Ich denke, dass auf längere Sicht diese Reduktion der Transfusionslast das Bedeutendste ist. Das beginnt mit einer relevanten, auch für den Kliniker relevanten Reduktion bei etwa 33 Prozent. Das reicht aber über die 50 Prozent Reduktion bis hin zur Transfusionsfreiheit. In welchem Ausmaß sich das für den Patienten akut in einer Verbesserung auch der Lebensqualität niederschlägt, hängt davon ab, in welchem Ausmaß die Reduktion erfolgt. Bedeutet die Reduktion der Transfusionslast, zum Beispiel, wenn wir ein Drittel nehmen, dass die trotzdem im gleichen Intervall kommen und etwas weniger transfundiert werden, oder dass zum Beispiel eine Verlängerung des Intervalls von zwei auf drei Wochen möglich ist, bei jeweils gleicher Transfusionsmenge, wodurch wieder deutlich weniger häufig Krankenhausaufenthalte oder Ambulanzaufenthalte damit verbunden sind? Das spüren die in einem anderen Maße als bei Einhaltung des weiteren Intervalls. Wenn eine größere Reduktion da ist, macht sich das viel eher im Alltag bemerkbar. 50 Prozent ist klar, kann man sich gut vorstellen, wenn die nur noch die Hälfte brauchen. Vollständige Transfusionsfreiheit, die nur bei wenigen Patienten erreicht wurde, ist der Höhepunkt dessen, was man erreichen kann.

Danke schön, Herr Professor Cario. – Herr Dr. Alashkar, bitte.

Guten Tag! Mein Name ist Ferras Alashkar. Ich kann mich den Worten von Herrn Wörmann und Herrn Cario nur anschließen. Deutschlandweit haben wir in unserem Zentrum in Essen monozentrisch, glaube ich, die meisten Patienten bzw. die meisten erwachsenen Patienten mit einer transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie mit Luspatercept behandelt. Ich glaube, was in der Betreuung wirklich essentiell ist, ist die Aufrechthaltung dieses gewissen Basishämoglobinwertes. Was Sie im klinischen Alltag sehen, ist, wie Herr Cario schon angemerkt hat: Teilweise ist es möglich, eine Transfusionsverlängerung hinzubekommen, teilweise aber auch eine Stabilisierung der Transfusionsintervalle, was bei einigen Patienten unter Luspatercept zu verzeichnen ist. Ich glaube, ein wesentlicher Punkt ist, dass wir sagen, wie wir praktisch eine Reduktion der Transfusionslast definieren. Wenn Sie als erwachsener Patient im Intervall alle zwei bis drei Wochen mit einer Transfusionsmenge von zwei bis drei EK behandelt werden müssen, ist das ausschlaggebend, wenn Sie eine Transfusionsreduktion haben. Das heißt, wie schon in der vorherigen Dossierbewertung ist es so, dass die Patienten weniger Zeit in der Klinik verbringen. Wenn sich ein junger, erwachsener Patient alle zwei bis drei Wochen in der Klinik vorstellen muss, teilweise über zwei aufeinanderfolgende Tage, ist ein Gewinn an Zeit für den Patienten zu berücksichtigen. Das ist ein wichtiger Punkt. Ein anderer Punkt ist, dass Sie durch eine Reduktion der Transfusionsmenge potenziell gewisse Komplikationen der sekundären Eisenüberladung, die EK-Transfusionen mit sich bringen – – Pro EK führen Sie dem Patienten knapp 250 Milligramm Eisen zu. Das muss man pro Transfusionen hochrechnen. Alle zwei bis drei Wochen zwei bis drei EK sind für den Patienten bedeutend, gerade im Hinblick auf erkrankungsassoziierte Komplikationen, die durch die Transfusionsmenge zusätzlich bedingt werden. Was wir im weiteren Verlauf seit der Zulassung von Luspatercept unter der Therapie sehen, ist bei uns am Zentrum, dass weiterhin ein Drittel der erwachsenen Patienten bis dato noch ein Therapieansprechen auf Luspatercept hat, zumindest von einer 33- oder 30-prozentigen Reduktionen der Transfusionsmenge. Das ist seit der Einführung ein Zeichen, wie wirksam die Therapie ist und dass sie langfristig ein Ergebnis hat. Man muss berücksichtigen, dass auch Patienten zu uns kommen, die extrem schlecht eisencheliert sind. Da zählt auf gut Deutsch jedes EK, das Sie für den Patienten gewinnen. Wenn Sie einen Patienten mit einer ausgeprägten kardialen Hämosiderose haben, ist das Auftreten kardialer bzw. maligner Herzrhythmusstörungen deutlich hoch. Das ist weiterhin weltweit gesehen immer noch die häufigste Todesursache dieser jungen Patienten, warum die Patienten versterben, teilweise im Rahmen von Infekten oder das Auftreten von malignen Herzrhythmusstörungen, unabhängig von Infekten. Es ist ein Gewinn für die Patienten, wenn sie eine Dosisreduktion der Transfusionsmenge haben und potenziell eine Reduktion der Eisenchelattherapie im weiteren Verlauf verzeichnen können, natürlich unter der Fortführung einer effektiven Chelierung. Das hat wiederum ein Benefit für den Patienten. Wenn man sich überlegt, dass ein junger Patient in Behandlung für die transfusionsabhängige Beta-Thalassämie täglich auf die Einnahme von Tabletten angewiesen ist, können Sie durch die Reduktion der Transfusionsmenge eine bessere Chelierung, nachfolgend auch die Eisenchelattherapie reduzieren. Das sind weniger Tabletten, die der Patient einnehmen muss, was die Lebensqualität des Patienten steigert.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Alashkar. – Gibt es Anmerkungen, Fragen der Bänke, Patientenvertretung? – Herr Broicher von der KBV, dann Frau Schütt vom GKV-SV. Herr Broicher, bitte.

Ich habe eine Rückfrage zu den Ansprechraten. Herr Alashkar hat ausgeführt, dass etwa ein Drittel der Patienten noch anspricht. Ich gehe davon aus, das ist die Hälfte der Personen, die ursprünglich angesprochen haben. Da war, glaube ich, angemerkt, dass diese zwei Drittel Reduktion der Transfusionslast bei etwa 60 Prozent der Patienten beobachtet wurden. In der ersten Anhörung wurde diskutiert oder gefragt, ob es ein On-Off-Behandlungsschema mit dieser Substanz gibt. Das heißt: Können die Leute, bei denen ein Wirksamkeitsverlust festgestellt wird, später erneut behandelt werden, und gibt es dann ein erneutes Ansprechen?

Danke schön. Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Professor Cario.

Ich denke, bei der Beurteilung der Wirksamkeit bezüglich der Transfusionslast ist wichtig, dass man sich anschaut, was jeweils in der Studie und in den nachträglichen Auswertungen ausgewertet wurde. Herr Alashkar berichtet von der klinischen Erfahrung, von etwa einem Drittel, das langfristig mit mindestens 33 Prozent Reduktion oder mehr, auch die Hälfte, auf die Therapie anspricht. Es gibt tatsächlich einzelne Patienten, auch ich betreue solche Patienten, die eine Transfusionsfreiheit erreicht haben. Dieses Drittel entspricht etwa dem, was in den Studien, in den Nachbeobachtungen für die langen Beobachtungsintervalle an Reduktionen gesehen wurde. Primäre Endpunkte waren Reduktion der Transfusionslast über ein zunächst fixes 12-Wochen-Intervall, Woche 13 bis 24, sekundär dann über ein flexibles 12-Wochen-Intervall. Da sind die Ansprechraten deutlich höher. Das in so kurzer Zeit in dem Ausmaß zu reduzieren, ist eine deutlich höhere Ansprechrate. Wir hatten vorhin schon die Frage, dass das durchaus in der Menge über die Intervalle schwanken kann. Zu der zweiten Frage: Wenn ich überhaupt kein Ansprechen sehe, dann ist es sicher, glaube ich, dass es beim zweiten Mal auch nicht zu erreichen ist, dass man noch einmal ein großes langfristiges Ansprechen hat. Aber man muss tolerieren, dass diese Schwankung auftreten kann, mit einem sehr hohen Ansprechen, dann etwas rückläufiges Ansprechen. Dann kann es auch wieder zu diesem höheren Ansprechen kommen. Das ist für die Studienpatienten gut dargestellt. Diese Schwankung haben wir vorhin schon kurz angesprochen.

Danke schön, Herr Professor Cario. – Herr Alashkar.

Ich wollte noch kurz einwerfen: Ich glaube, die Frage ist, ob Sie noch mal eine Re-Challenge machen können bzw. ob die Patienten ansprechen. In der klinischen Praxis habe ich bei 5 Prozent der Patienten gesehen, dass dann noch einmal eine Re-Challenge möglich war. Dementsprechend kann man hier ein kurzfristiges Ansprechen verzeichnen. Es ist durchaus möglich. Das muss man zu meinen bis dato bestehenden Erfahrungen mit der Substanz ehrlich sagen.

Danke schön, Herr Alashkar. – Herr Broicher, Frage beantwortet oder Nachfrage?

Ja, Danke schön.

Danke. Frau Schütt, GKV-SV.

Ich wollte auf die Eingangsfrage von Herrn Hecken bezüglich des pU und der Daten über die Patienten zurückkommen, die in der Studie laut Fachinformation die Therapie mit Luspatercept hätten abbrechen müssen. Können Sie Daten liefern, aus denen sich erschließt, wie viele Patienten mit der höchsten fachinformationskonformen Therapiedosis behandelt wurden, sodass sich die angesprochenen Unsicherheiten des IQWiG damit heilen lassen? Vielleicht kann das IQWiG auch etwas dazu sagen. Sie haben jetzt nichts weiter dazu ausgeführt.