Oral hearing: Tixagevimab/Cilgavimab (Erstmalige Dossierpflicht: COVID-19, Präexpositionsprophylaxe, ≥ 12 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, jetzt Tixagevimab/Cilgavimab. Bemerkenswert: erstmalige Bewertung PrEP. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. August dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer AstraZeneca, als weitere pharmazeutische Unternehmer Roche Pharma, GlaxoSmithKline, Pfizer, als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Infektiologie und die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie und die Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie. Es gab eine Einzelstellungnahme von Herrn Dr. Paul vom Universitätsklinikum Augsburg. Von den Verbänden hat der Verband Forschender Arzneimittelhersteller eine Stellungnahme eingereicht. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca müssten anwesend sein Frau Dr. Büchner, Herr Dr. Jah, Herr Dr. Schwenke und Herr Dang, für die DGHO Herr Professor Dr. Wendtner und Herr Professor Dr. Wörmann, für das Universitätsklinikum Augsburg Herr Dr. Paul – er ist nicht anwesend –, für GlaxoSmithKline Frau Mohrlang – Fragezeichen – und Frau Simang, für Pfizer Pharma Frau Dr. Domrös-Zoungrana und Frau Rajaeean und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde?

Ja, hallo, Hennig. Ich bin in Vertretung für Frau Mohrlang hier. Sie ist krank.

Wunderbar, dann haben wir das auch. Herr Dr. Paul fehlt immer noch? – Ja. Dann gebe ich zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Ich vermute, Sie machen das, Frau Büchner.

Genau, das mache ich, Herr Professor Hecken.

Dann tun Sie es.

Vielen Dank für das Wort. Sehr geehrtes Gremium! Vielen Dank für die Möglichkeit, heute hier Stellung zu nehmen. Einmal kurz: Ich bin heute hier mit Herrn Dr. Jah aus der Medizin. Herr Dr. Schwenke unterstützt uns in diesem Verfahren bei methodischen Fragestellungen. Herr Dang und ich sind aus dem Bereich Marktzugang und Erstattung. Ich möchte in meinen einleitenden Worten drei Punkte ansprechen und kurz etwas zum Umfeld der Präexpositionsprophylaxe bei COVID-19 sagen, dann auf die Eignung der im Dossier dargelegten Population für die Nutzenbewertung eingehen und anschließend kurz auf die Ergebnisse der Zulassungsstudie PROVENT von Tixagevimab/Cilgavimab zu sprechen kommen. Wir haben die Situation, dass wir bei COVID-19 durchaus die Möglichkeit der Impfung haben, was aber nicht für alle in dieser Form infrage kommt und funktioniert. Es sind immungeschwächte Patientinnen und Patienten, die keine ausreichende Immunantwort nach einer COVID-19 Impfung entwickeln können, oder auch Patientinnen und Patienten, die eine Kontraindikation gegen eine COVID-19 Impfung haben – bei erhöhtem Risiko für einen schweren Covid-19 Verlauf. Für diese Patientinnen und Patienten ist neben einer sozialen Isolierung die Präexpositionsprophylaxe bzw. die passive Immunisierung gegen COVID-19 die einzige Schutzmöglichkeit, die es hier gibt. Die Notwendigkeit, besonders diese sehr vulnerablen Patientinnen und Patienten zu schützen, hat das BMG anerkannt und mit der COVID-19-Versorgungsverordnung Rechnung getragen, sodass seit April 2023 für diese Patienten ein unbefristeter Anspruch auf Versorgung mit Arzneimitteln zur Präexpositionsprophylaxe bei COVID-19 besteht. Tixagevimab/Cilgavimab, die Kombination, über die wir heute sprechen, ist genau in diesem Indikationsgebiet bei Erwachsenen zugelassen, aber auch bei Jugendlichen ab 12 Jahren, die mindestens ein Körpergewicht von 40 Kilogramm aufweisen. Es ist von einer Schutzdauer von mindestens sechs Monaten auszugehen und EVUSHELT, also diese Wirkstoffkombination, ist die einzige in Deutschland verfügbare Option. Tixagevimab/Cilgavimab ist auch die einzige passive Immunisierung, die in der STIKO-Empfehlung aufgenommen worden ist. Aktuell scheint es so zu sein, dass viele Virusvarianten kursieren, gegen die Tixagevimab/Cilgavimab nicht ausreichend sensibel ist. Man muss das allerdings in Relation sehen, weil die Stichprobengröße der Virusgenomsequenzierung aktuell sehr klein – wir sind hier im mittleren zweistelligen Bereich – und damit nicht mehr abschließend repräsentativ ist. Zum anderen haben wir in den letzten Jahren gesehen, wie dynamisch und auch unvorhersehbar sich das SARS-CoV-2-Virus entwickelt, sodass sich die Situation schnell signifikant verändern kann und es nach wie vor wichtig ist, unterschiedliche Optionen und auch eine Option zur COVID-19-Präexpositionsprophylaxe zur Verfügung stellen zu können. Damit komme ich zu meinem zweiten Punkt, der Eignung der im Dossier dargelegten Population für diese Nutzbewertung. Die Studie, die hier zugrunde gelegt wurde, ist die Zulassungsstudie PROVENT. Das ist eine multizentrische randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Phase-III-Studie. In diese Studie wurden insgesamt über 5.100 Patientinnen und Patienten eingeschlossen. Für die Population, über die wir hier sprechen, also diesen Zuschnitt für die Nutzbewertung, haben wir ein Kollektiv von 519 Patientinnen und Patienten selektiert, und das sind genau die Patientinnen und Patienten, die gemäß den Kriterien der COVID-19-Versorgungsverordnung Anspruch auf eine COVID-19-Präexpositionsprophylaxe besitzen. Ich nenne sie im Weiteren Verordnungspopulation. Das heißt, wir haben Patienten selektiert, die aufgrund einer Beeinträchtigung des Immunsystems, aufgrund einer immunsuppressiven Erkrankung und/oder einer entsprechenden Therapie sowie Patientinnen und Patienten, die eine Kontraindikation gegen eine COVID-19-Impfung aufweisen und ein erhöhtes Risiko für eine schwere COVID-19 haben. Diese Population haben wir selektiert. Das IQWiG hat in seiner Bewertung gesagt, dass die dargestellte Population nicht der COVID-19-Versorgungspopulation entspräche, hat daraufhin die Daten nicht bewertet und entsprechend keinen Zusatznutzen festgestellt. Wir haben den Eindruck, dass hier ein ganz grundlegendes Missverständnis in Bezug auf die verwendeten Selektionskriterien vorliegt. Das IQWiG hat – so haben wir die Kritik des IQWiG verstanden – angenommen, dass wir folgende Selektionskriterien für diesen Populationszuschnitt, den wir präsentieren, zugrunde gelegt hätten: nämlich ein Alter ab 60 Jahren, Adipositas, COPD, Herzinsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz und chronische Lebererkrankungen. Darauf basierend hat das IQWiG gesagt, das ist nicht die richtige Selektion. Ein Großteil der hier dargestellten Population hat keine Beeinträchtigung des Immunsystems, und entsprechend ist diese Population nicht für die Nutzenbewertung geeignet und nicht relevant. Ich möchte jetzt noch einmal verdeutlichen, wie wir die Selektion tatsächlich gemacht haben. Diese Faktoren, nämlich Alter ab 60, Adipositas, COPD, Herzinsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz, chronische Lebererkrankungen, waren ausdrücklich keine Selektionskriterien, nach denen wir diese Gruppe zugeschnitten haben. Es war tatsächlich so, dass diese Faktoren teilweise inzidentell bei den selektierten Patientinnen und Patienten zusätzlich vorlagen. Sie hatten eine Beeinträchtigung und zusätzlich vielleicht eine COPD, aber das war nicht das maßgebliche Selektionskriterium. Wenn das die maßgeblichen Selektionskriterien gewesen wären, dann wären wir auf eine Populationsgröße des Zuschnitts von über 3.800 Patientinnen und Patienten aus der PROVENT-Studie gekommen. Faktisch haben wir aber ein deutlich kleineres Kollektiv zugeschnitten, nämlich diese 519 Patientinnen und Patienten, und das sind alles Menschen, die eine Beeinträchtigung des Immunsystems wegen immunsuppressiver Erkrankung bzw. einer solchen Therapie aufweisen und/oder eine Kontraindikation gegen eine COVID-19 Impfung bei gleichzeitigem hohen Risiko haben. Damit entspricht der Zuschnitt der COVID-19-Versorgungsverordnungspopulation. Das IQWiG hat darüber hinaus gesagt, dass zudem keine geeigneten Angaben zum Erkrankungsschweregrad vorgelegt worden seien, und weitergehende Informationen zu verordneten Wirkstoffen hätten auch nicht vorgelegen. Wir haben in der Stellungnahme umfangreiche Daten und Details vorgelegt, sodass wir aus unserer Sicht auch diesen Punkt noch einmal adressiert haben. Grundsätzlich möchte ich trotzdem noch einen Punkt hier festhalten, weil es, glaube ich, wichtig ist, das im Hinterkopf zu haben. Für die Feststellung einer Beeinträchtigung des Immunsystems eines Patienten oder einer Patientin in der Versorgungsrealität ist immer die ärztliche Ermessensentscheidung maßgeblich, die hier getroffen wird, und diese Einschätzung basiert zu einem großen Teil auf dem patientenindividuellen Gesamtbild. Genau das spiegelt im Grunde genommen die COVID-19-Versorgungsverordnung wider, die ganz bewusst auf sehr strenge oder klare Kriterien verzichtet, nach denen diese Patientinnen und Patienten zu selektieren sind und sehr bewusst Raum für diese ärztliche Ermessensentscheidung lässt. Genau das bildet die PROVENT-Studie ab, weil auch hier abschließend die Feststellung der Beeinträchtigung des Immunsystems jeweils patientenindividuell durch die Prüfärzte und -ärztinnen getroffen worden ist. Die dargestellte Verordnungspopulation aus dem Dossier entspricht also vollumfänglich den Kriterien der COVID-19-Versorgungsverordnung, ist entsprechend für die Nutzbewertung geeignet, und die vorgelegten Daten sind für die Nutzbewertung heranzuziehen. Wenn wir uns diese vorgelegten Daten anschauen, zeigt sich hier für die nutzbewertungsrelevante Verordnungspopulation ein signifikanter und klinisch relevanter deutlicher Vorteil bei den maßgeblichen patientenrelevanten Endpunkten, zuvorderst, dass Tixagevimab/Cilgavimab das Risiko für das Auftreten von COVID-19 bis zum Tag 183 um 83 Prozent reduziert. Das heißt, in diesem halben Jahr ist das Risiko für diese sehr vulnerable Patientenpopulation um 83 Prozent reduziert, was für dieses Kollektiv umso wichtiger ist, weil sich diese Patientinnen und Patienten ansonsten isolieren müssen, um einen vergleichbaren Schutz herzustellen. Bei den wenigen Patientinnen und Patienten, die trotzdem an COVID-19 erkrankt sind und Symptome zeigen, senkt Tixagevimab/Cilgavimab die Symptomlast noch einmal deutlich. Das gilt beispielsweise für das Auftreten von Kurzatmigkeit oder Schüttelfrost, Muskelschmerzen, wo das Risiko insgesamt um über 90 Prozent gesenkt werden konnte, oder Schmerz im Hals, körperliche Schmerzen, das Risiko für das Auftreten wurde um über 80 Prozent gesenkt. Hier war, wenn eine Erkrankung vorlag, die Symptomlast deutlich reduziert. Gleichzeitig sehen wir in der Verordnungspopulation keine patientenrelevanten Unterschiede bei den Sicherheitsendpunkten, sodass wir von einer guten Verträglichkeit und Sicherheit ausgehen können, was diese Präexpositionsprophylaxe angeht. In der Gesamtschau kann man sagen, dass hier eine nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens erzielt werden kann, was den Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ableiten lässt. Zusammenfassend noch einmal: Wir haben im Dossier die nutzenbewertungsrelevante Population entsprechend der COVID-19-Versorgungsverordnung korrekt selektiert und dargestellt. Entsprechend sind die Ergebnisse der PROVENT-Studie heranzuziehen. Hier haben wir die 83-prozentige Vermeidung von Erkrankungen in diesem sehr vulnerablen Kollektiv. Tixagevimab/Cilgavimab ist die einzige in Deutschland verfügbare medikamentöse Option bei der COVID-19-Präexpositionsprophylaxe, und entsprechend sehen wir hier, um das noch einmal zu unterstützen, einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen. – Damit, Herr Professor Hecken, möchte ich das Wort gerne an Sie zurückgeben.

Danke schön, Frau Büchner. Für mich ist noch mal wichtig, Sie sagen, wenn man den – ich formuliere es jetzt einmal so – weiten Begriff Alter, COPD etc. pp. als Selektionskriterium nähme, hätten Sie 3.800. Aus diesen 3.800 haben Sie 519 extrahiert, die die engeren Kriterien bei aller ärztlichen Freiheit in der Beurteilung der Frage, wann ein Immundefizit vorliegt, erfüllen. Das sind die mit den immunkomprimierenden Grunderkrankungen, Autoimmunerkrankungen, anderen Immundefiziten, Infektionskrankheiten, malignen Neoplasien etc. pp. Das haben Sie in den mit der Stellungnahme nachgereichten Daten noch einmal plausibilisiert. Das konnte ich mir noch nicht ansehen. Das habe ich so richtig verstanden.

Genau, das haben wir getan.

Okay, alles klar. – Dann an die Kliniker: Wir haben gerade die relevanten Krankheitsbilder beschrieben, aber trotzdem noch einmal: Für welche Patienten sehen Sie derzeit eine besondere Risikoneigung dergestalt, dass aus medizinischen Gründen keine oder kein ausreichender Immunschutz gegen COVID erzielt werden kann, und wo sehen Sie Kontraindikationen gegen eine klassische SARS-CoV-2-Impfung? Wir haben gerade eine ganze Reihe von Krankheitsbildern beschrieben. – Ich sehe als erstes Herrn Professor Wendtner, dann Herrn Professor Wörmann, wobei mir die Reihenfolge egal ist. Beginnen wir mit Herrn Wendtner.

Aus klinischer Sicht muss man sagen, dass das Prinzip der Präexpositionsprophylaxe trotz vieler Impfstoffe, die verfügbar sind, ein wichtiges Prinzip ist. Aus Sicht der DGHO, aus Sicht des klinischen Onkologen haben wir insbesondere bei hämatologischen Neoplasien, dort wiederum insbesondere bei lymphatischen Neoplasien, oft ein Impfversagen, und diese Patienten können vier-, fünf-, sechsmal geimpft sein und entwickeln zumindest keine Antikörperantwort. Man darf sich dann trefflich über T-Zell-Immunität streiten, aber die ist schwer messbar. Das heißt, verlässlich im klinischen Alltag ist dann die Antikörper-Response auf Impfung, und die ist bei ungefähr 50 Prozent, um ein Beispiel zu nennen, der CLL-Patient nach Grundimmunisierung nicht gegeben. Das heißt, ein Großteil dieser Patienten läuft ungeschützt in die Infektion hinein. Insofern hat die PROVENT-Studie wissenschaftlich eine Basis für die Anwendung geschaffen, die in den letzten Monaten bei den Hämatoonkologen im Alltag in Deutschland sehr geübt wurde. Das ist sozusagen sehr positiv zu vermerken. Das Prinzip der PrEP ist aus meiner Sicht wichtig. Dazu muss man ergänzend sagen – das hat Frau Dr. Büchner in ihrem Statement angedeutet –, die Anwendung von EVUSHELD, also Tixagevimab/Cilgavimab, ist in den letzten Monaten aufgrund der Virusvarianten, die wir haben, sehr deutlich rückläufig, wenn nicht sogar asymptotisch sich der Nulllinie nähernd, und die Expertenmeinung ist schon, dass wir aufgrund der neuen Varianten ein Problem haben, auch wenn die nur selten gemessen und sequenziert werden. Aber es gibt zumindest In-Vitro-Daten, die im klinischen Alltag einen doch sehr deutlichen Effizienzrücklauf vermuten lassen. Das sollte man der Ausgewogenheit halber auch hier in diesem Rahmen diskutieren.

Danke schön, Herr Professor Wendtner. – Herr Professor Wörmann.

Ich kann das nur unterstützen. Wir haben die Stellungnahme zusammen mit den Infektiologen gemacht, und es war Konsens, dass wir beide als Hämatologen und Onkologen hier auftreten dürfen, wobei Herr Wendtner auch Infektiologe ist, weil wir diejenigen sind, von denen alle der Überzeugungen sind, dass die am ehesten die Patienten betreuen, die von einer Präexplosionsprophylaxe profitieren können. So waren auch die initialen Zahlen. Das heißt, wir haben die Patienten ausgesucht, die nicht auf Impfungen ansprechen oder von denen wir zum Beispiel wissen, dass sie eine sehr aggressive Therapie, allogene Stammzelltransplantation, CAR-T-Zellen machen wollten, und höchste Sorge hatten, dass wir die Patienten an COVID-19 verlieren. Denen haben wir diese Antikörper gegeben, also sehr selektiv für Patienten, von denen wir entweder wussten, dass sie auf Impfungen nicht angesprochen haben oder aber von denen wir mit höchster Wahrscheinlichkeit wussten, dass wir keine Zeit haben, auf eine Impfantwort zu warten. Was Herr Wendtner auch schon gesagt hat, ist: Das Problem, das wir jetzt haben, ist, wir stehen hier mit unserer Glaubwürdigkeit und setzen uns für ein Präparat ein, von dem wir im Moment empfehlen, es nicht einzusetzen. In unserer Empfehlung sagen wir im Moment, dass wir nicht sicher sind, dass das Präparat ausreichend gegen die jetzigen Rekombinanten und Varianten wirkt, weil die Daten dafür nicht da sind oder wenn es In-vitro-Daten gibt, diese sogar negativ sind. Das heißt, im Wesentlichen sitzen wir hier, um zu sagen, Präexpositionsprophylaxe bei diesen Patienten ist sinnvoll. Wir wissen nicht, wann die nächste Rekombinante mit noch einem anderen Spike-Protein um die Ecke kommt. Das heißt, wir möchten das Konzept verfügbar haben, sind im Moment aber in der Situation, dass wir Tixagevimab/Cilgavimab nicht empfehlen.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Frau Bickel, dann Frau Kunz und Herr Vervölgyi. Frau Bickel.

Ich habe auch eine Frage zu der Patientenpopulation, die Sie selektiert haben. AstraZeneca gibt in der Stellungnahme an, dass 225 Patienten HIV-infiziert waren. Dazu würde ich gerne die Einschätzung der Kliniker erfragen. Patienten unter einer antiretroviralen Therapie, sind das auch diese Patienten, die für eine solche Therapie infrage kommen? Vielleicht auch ergänzend an Sie, den pharmazeutischen Unternehmer: Ist es so, dass die Patienten unter einer antiretroviralen Therapie standen? 225 Patienten sind fast die Hälfte der Patienten, die HIV hatten.

Wer möchte beginnen? – Herr Professor Wendtner, bitte.

Man muss klar sagen, ein gut kontrollierter HIV-Patient ist immunologisch eigentlich nicht sehr vulnerabel. Wir haben ein Problem bei HIV-Patienten, die keine ART einnehmen, sich insbesondere mit CD4-Counts unter 200 pro Mikroliter vorstellen. Das sind die Problempatienten, und insofern kann ich Ihnen nur zustimmen, Frau Bickel. Man muss dann sehr differenzieren, was für eine HIV-Population hier inkludiert wurde, weil, wie gesagt, ein Patient unter ART stehend, ein HIV-Patient, hat eigentlich eine normale immunologische Funktion.

Danke schön. Dann jetzt an den pU die 225, was waren das für welche?

Der Einschluss in die Verordnungspopulation erfolgte nur bei Beeinträchtigung des Immunsystems, und den Klinikern wurde in der Case Report Form die Frage gestellt, ob eine Beeinträchtigung des Immunsystems aus verschiedenen Gründen vorlag oder nicht, sodass die Prüfärztinnen basierend auf dem patientenindividuellen Gesamtbild bei diesen Patientinnen entschieden haben, dass letztlich eine Beeinträchtigung des Immunsystems vorliegt. Es wurde also nicht nur explizit nach dem HIV-positiven Befund gefragt, sondern es ging um die Gesamtkonstellation der Patientinnen, sodass wir von diesen Patientinnen von einer relevanten Beeinträchtigung des Immunsystems ausgehen, aber nicht nur auf Basis des HIV-positiven Testes beispielsweise.

Danke schön. – Frau Bickel, Nachfrage?

Haben Sie Zahlen, wie viele Patienten von den 225 unter einer antiretroviralen Therapie standen? Ehrlich gesagt, ich kann mir nicht so richtig vorstellen, dass alle diese Patienten solche Patienten wären, die für so eine Therapie in Frage kommen. Das ist schon ein sehr großer Anteil von Patienten in dieser Population.