Oral hearing: Setmelanotid (Neues Anwendungsgebiet: Adipositas und Kontrolle von Hunger, Bardet-Biedl-Syndrom, ≥ 6 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist Montag, wir kommen zum zweiten Teil der Anhörung des heutigen Tages. Wir sprechen jetzt über Setmelanotid zur Anwendung bei BBS ab 6 Jahren, eine Orphan-Bewertung. Basis der Anhörung ist die Dossierbewertung des G-BA vom 15. August dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Rhythm Pharmaceuticals, als weitere pharmazeutische Unternehmen Novo Nordisk und Lilly, Herr Dr. Cetiner von der Kinderklinik 2 der Uniklinik Essen hat eine Stellungnahme abgegeben, ebenso Frau Professor Dr. Grüters-Kieslich vom Charité Campus Virchow, Institut für Experimentelle Pädiatrische Endokrinologie, sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Rhythm Pharmaceuticals müssten anwesend sein Herr Professor Dr. Schönermark, Herr Dr. Caeser, Herr Schmeil und Herr Dr. Touchot, für die Uniklinik Essen Herr Dr. Cetiner, für den Charité Campus Virchow Klinikum, Institut für Experimentelle Pädiatrische Endokrinologie Frau Professor Dr. Grüters-Kieslich, für Novo Nordisk Pharma Frau Dr. Knerr-Rupp und Herr Hartmann – Fragezeichen –, für Lilly Deutschland Frau Dr. Bocuk und Frau Wagenschieber und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in unsere beliebte Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Herr Schmeil, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Mitglieder des Gemeinsamen Bundesausschusses! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich danke Ihnen für die Gelegenheit, dass ich Ihnen kurz zum Einsatz von Setmelanotid bei Patienten mit Bardet-Biedl-Syndrom berichten kann. Ich werde mich dabei auf vier Punkte konzentrieren: zum Wirkprinzip Stellung nehmen, zur Erkrankung, auf die Bedeutung der Behandlungseffekte von Imcivree Setmelanotid für die Patienten gemäß unserer pivotalen Studie und auf Langzeitdaten eingehen. Erlauben Sie mir bitte eingehend die Bemerkung, dass wir den Beschluss des G-BA ausdrücklich begrüßen, Setmelanotid auch in diesem Einsatzgebiet auf die Ausnahmeliste des Ausschusses der Erstattung der sogenannten Lifestyle-Medikamente zu setzen. Ich beginne mit einer Vorstellung der von Ihnen oder bzw. auch von uns eingeladenen Personen. Da wäre einmal Herr Prof. Dr. Matthias Schönermark von der SKC-Beratungsgesellschaft. Er ist Arzt und Gesundheitsökonom aus Hannover. Dann haben wir Herrn Dr. Nicolas Touchot, International Market Actors Lead bei Rhythm Pharmaceuticals, Herrn Dr. Manfred Caeser von STAATZ BDMS, der Rhythm in der Herstellung unterstützt und der zu Fragen des Dossiers sowie zu den Studien entsprechend unserer Produktentwicklung Stellung nimmt. Mein Name ist Hans Schmeil, ich bin der Geschäftsführer bei Rhythm Pharmaceuticals Germany GmbH. Das Bardet-Biedl-Syndrom ist eine syndromale Erkrankung, die durch einen Defekt in einem der mittlerweile 27 beschriebenen Bardet-Biedl-Gene ausgelöst werden kann und von dem nur sehr wenige Patienten in Deutschland betroffen sind. Fallen bei dieser rezessiv vererbten Erkrankung beide Allele des Gens aus, kommt es in der Folge zu einer Reihe medizinischer Auffälligkeiten. Häufig kommen Patienten mit sechs Fingern oder sechs Zähnen zur Welt, und etliche von ihnen weisen auch eine mentale Retardierung sowie einen Hypogenitalismus auf. Dazu kommt bereits in der kindlichen Entwicklung in der Regel eine progediente Einschränkung der Nierenfunktion bis hin zur Dialysepflichtigkeit und die Notwendigkeit einer Nierentransplantation. Gemäß Literatur, aber auch übereinstimmender Berichte der betroffenen Patienten leiden diese jedoch am stärksten unter dem permanenten, nicht stillbaren und starken Hungergefühl, was dazu führt, dass ein Großteil dieser Patienten bereits in der Kindheit schwer übergewichtig ist, was sich in der weiteren Folge zunehmend verschlimmert. Man muss sich das so vorstellen, dass diese Patienten bereits im Alter von zwei Jahren nicht selten 20 Kilogramm wiegen, das entspricht dem Gewicht eines Sechsjährigen, und durch einen extremen Bodymaßindex von 40 und mehr auffallen können. Hyperphagie ist nicht nur eine der wesentlichen Beeinträchtigungen des Lebens dieser Patienten, die den ganzen Tag an nichts anderes als an die nächste Nahrungsaufnahme denken können und deren Nahrungssuchverhalten mitunter ungewöhnliche Formen annimmt. Sie sind oft sozial isoliert, können kaum einer geregelten Ausbildung nachgehen und sind in der Regel nicht berufstüchtig. Für die Angehörigen ist der Umgang mit ihnen eine fortwährende Belastung und sogar eine Gefährdung des familiären Friedens. Abgesehen davon tragen die Patienten zusätzlich ein durch die Adipositas bedingtes erhebliches kardiovaskuläres Risiko herum und erleiden weitere Komorbiditäten. Kürzlich wurde beispielsweise beschrieben, dass ein großer Teil dieser Patienten eine ausgeprägte Leberverfettung aufweist. Nachdem sich die Diagnosestellung mitunter um viele Jahre verzögert, durchlaufen diese Patienten in der Regel eine lange Historie unterschiedlicher Behandlungen und Unterstützung, ohne dass es eine nennenswerte Kontrolle der Erkrankung zu verzeichnen gibt. Hierzu gehören auch die bei Adipositas üblichen angewandten Strategien zur Gewichtsreduktion, Änderung des Essverhaltens, Diäten, körperliche Aktivität. Diese scheitern bei fast allen dieser Patienten, da sie nicht an der Ursache des Problems ansetzen. Mit Setmelanotid, zugelassen bei Erwachsenen und Kindern ab sechs Jahren zur Behandlung von Adipositas und zur Kontrolle des Hungergefühls durch Funktionsverlust mutationsbedingten CSP1- und Leptinrezeptormangel sowie beim Bardet-Biedl-Syndrom liegt nun erstmals eine kausale Behandlung dieser seltenen, genetisch bedingten Form der Adipositas vor. Hierbei wirkt Setmelanotid als Agonist des Melanocortin-4-Rezeptors und korrigiert den Funktionsverlust des MCTA-Stoffwechselweges, sodass eine Kontrolle von Hunger und Sättigung wieder ermöglicht wird. In der klinischen Zulassungsstudie RM-493-023 und der laufenden Nachbeobachtungsstudie RM-493-022 hat sich Setmelanotid als hochwirksam und sicher erwiesen. Es bewirkt eine starke und anhaltende Reduktion des Hungers und des Körpergewichts bzw. des BMI und des BMI-Z-Scores in allen Altersgruppen. Dazu konnte Setmelanotid einen Anstieg der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigen. Verfügbare Langzeitdaten von Patienten mit erfolgreich beendeter Studie RM-493-023 und Einschuss in die Anschlussstudie RM-493-022 bestätigen die Wirkung von Setmelanotid über einen Zeitraum von bis zu drei Jahren. Eine Responderanalyse mit 30 Patienten aus den Phase-II- und -III-Studien, die eine Reduktion des Körpergewichts von mindestens 10 Kilogramm bzw. eine Reduktion des BMI-Z-Scores von mindestens 0,3 erreicht hatten, kam zu dem Ergebnis, dass nach 12 Monaten 23 von 30 Patienten entsprechend 76 Prozent bzw. 19 von 19 Patienten entsprechend 100 Prozent dieses Ziel erreicht hatten, nach 36 Monaten immerhin noch 50 bzw. 71 Prozent. Die Nebenwirkungen einer Behandlung mit Setmelanotid sind in der Regel transient, mild und klinisch gut beherrschbar. Im Vordergrund stehen eine Hyperpigmentierung der Haut sowie der Haare und lokale Reaktionen in der Einstichstelle. Die subjektiv wahrgenommene Verbesserung der Lebenssituation der Patienten unter Setmelanotid ermöglicht eine zurückgewonnene soziale Teilhabe und die Verbesserung der Lebensqualität im Allgemeinen. Zusammenfassend lässt sich also festhalten, dass mit Setmelanotid auch für Bardet-Biedl-Patienten eine Behandlung zur Verfügung steht, die die Adipositas kausal behandelt, einen nachhaltig günstigen Effekt auf das Hungergefühl hat, das Körpergewicht hochsignifikant senkt, sicher und einfach anzuwenden ist und den betroffenen Patienten Lebensqualität zurückgibt und wieder eine Teilhabe am Leben ermöglicht. – Ich danke Ihnen damit für Ihre Aufmerksamkeit, und wir freuen uns auf den Dialog mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Herr Schmeil, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an Frau Professor Grüters-Kieslich und Herrn Dr. Cetiner. Vielleicht können Sie uns einmal eine allgemeine Einschätzung geben, wie bei Ihnen die derzeitigen klinischen Erfahrungen bei der Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit BBS sind? Wir haben gerade einiges zum Krankheitsverlauf und zum Krankheitsbild gehört. Wie schätzen Sie vorliegend aus klinischer Sicht die Aussagekraft des Endpunktes Hunger ein? Wir hatten hier den Hunger-Score, der als Fragebogen eingesetzt worden ist. Was könnte man da möglicherweise alternativ zugrunde legen? Dazu hätte ich gerne eine allgemeine Einschätzung. Vielleicht fangen wir mit Ihnen an, Frau Professor Grüters-Kieslich.

Die Einschätzung des individuellen Hungergefühls ist schwierig, und wir haben keine validen Messinstrumente, die Anforderungen, die wir sonst an Messinstrumente haben. Es ist aber eindeutig, dass diese Patienten einen unstillbaren Hunger haben. Das ist in dieser Studie herausgekommen, das ist auch bei den anderen Patienten mit Störungen im Leptin-Melanocortin-Pathway so. Diese Patienten fallen am Anfang den Eltern mehr durch das gestörte Appetit-Hunger-Gefühl auf als durch das Körpergewicht. Diese Eltern schildern sehr eindrucksvoll, dass sich die Kinder nicht einmal während eines Kindergeburtstags auf das Spielen konzentrieren können, sondern nur um das Essen oder den Kuchen herumschleichen. Es ist so, dass manche Eltern Vorhängeschlösser für die Kühlschränke kaufen, um sie für ältere Kinder unzugänglich zu machen. Das ist wirklich schwierig mit Fragebögen zu messen. Bei dem Bardet-Biedl ist es noch schwieriger als bei den anderen Entitäten, für die das Setmelanotid schon zugelassen ist, weil eine relativ große Anzahl von Patienten auch kognitive Einschränkungen hat bzw. sich vielleicht durch das so lange bestehende Suchtverhalten, was das Essen angeht, sich nicht mehr selber einschätzen kann. Das ist wirklich krankhaft. Das hat nichts mit unseren sonstigen Menschen mit Adipositas zu tun, die auch immer essen wollen und Hunger haben. Das lässt sich klinisch komplett unterscheiden. – Aber vielleicht kann Herr Cetiner das noch ergänzen.

Gerne, Herr Cetiner.

Vielleicht noch einleitend: Es war möglich, das Medikament etwa ab April, Mai zu verschreiben. Ich beschäftige mich schon sehr lange mit diesem Bardet-Biedl-Syndrom, auch wissenschaftlich, schon sehr viel länger, als es die Firma, glaube ich, gibt. Es ist so, dass ich befürchtet habe, dass sich relativ viele Patienten an mich wenden werden, und ich kenne diese Problematik schon sehr lange. Ich glaube, es gibt zwei wichtige Aspekte. Diese schwere Übergewichtigkeit ist extrem. Das ist nicht nur ein bisschen übergewichtig, und sie fängt auch sehr früh an. Das ist sicherlich ein Riesenproblem, was das Bardet-Biedl-Syndrom, glaube ich, besonders macht. Was man immer bedenken muss, ist, dass die zusätzlich noch andere Baustellen haben. Die erblinden irgendwann im jugendlichen Alter. Manche haben Nierenprobleme. Das heißt, wissenschaftlich gesehen gelten sie als Modellerkrankung, weil sie so interessant sind, weil so viele verschiedene Organsysteme betroffen sind. Aber für den Patienten selber ist das ein Riesenproblem. Ich habe – weil Sie nach den konkreten Erfahrungen fragen – im Juni angefangen, Patienten mit Setmelanotid zu behandeln. Das sind bis Stand jetzt 19 Patienten, im Oktober folgen weitere vier, fünf. Das liegt aber sicherlich nicht daran, dass es so viele davon gibt, sondern weil sie mich schon seit über zehn Jahren kennen und wir sie überregional schon seit dieser Zeit betreuen. Das ist ein Riesenproblem für diese Patienten, weil es keinen Arzt gibt, noch nicht einmal mich, der alle Aspekte des Bardet-Biedl-Syndroms perfekt betreuen kann, weil sie einfach so viele Problemfelder haben. Was ich aber sagen kann, sind die ersten Erfahrungen. Ich habe letzte Woche die ersten drei zur Verlaufskontrolle gesehen. So etwas wie „ich verliere Gewicht“ gab es vorher nicht. Diesen Verlauf gab es nicht. Ich kenne eine Patientin, die jetzt erwachsen ist, 25 Jahre alt. Sie hat alles durch inklusive zwei Magenverkleinerungsoperationen und wiegt immer noch 150 Kilogramm, was mir zeigt, dass, sage ich mal, dieser grundlegende Defekt derart zentral liegen und sein muss, dass er praktisch alles andere overruled. Der Hungeraspekt ist deshalb so schwierig, weil es weder die Patienten noch die Eltern anders kennen. Sie wissen nicht, wie es anders ist. Ich sage manchmal im Vergleich, das muss man sich wie ein Auto auf der Autobahn vorstellen, und das Gaspedal ist voll durchgedrückt. Sie können nicht selber entscheiden, vom Gaspedal zu gehen. Am Ende muss man sagen, es ist ein irrsinniges Leid für diese Patienten, die sich in so einer Art Hilflosigkeit damit ergeben, weil es bisher keine Option gab. Man muss sagen, das ist keine Kleinigkeit. Mit dieser Intervention besteht zumindest in einem Aspekt dieser Erkrankung das erste Mal für diese Patienten Licht am Ende des Tunnels. Nur als Beispiel, was einem im Alltag begegnet: Ich habe im August zwei Geschwister gesehen, einen Jungen und ein Mädchen, der Junge sechs, das Mädchen fünf Jahre alt, und beide sitzen im Rollstuhl, nicht, weil diese Erkrankung prinzipiell eine neurologische Erkrankung ist, sondern weil sie derart übergewichtig sind, dass sie nicht mehr ans Laufen kommen. Den Jungen durfte ich behandeln, weil er sechs Jahre alt ist, das Mädchen geht noch nicht, weil sie fünf Jahre alt ist. Das ist vielleicht etwas, was zukünftig kommt. Es macht in der Medizin wenig Sinn, zu warten, bis sie sechs sind, um dem Problem zu begegnen, wenn das Problem schon mit einem oder zwei Jahren loslegt. Aber da müssen wir noch auf die entsprechenden Daten warten. Aber das ist schon ein grundlegendes Problem, sodass man zumindest die Option hat, diese Kinder damit zum Laufen zu bekommen. Das ist ein Durchbruch, der ganz toll wäre. Ich glaube, auch für uns Ärzte wird erst mit der Wirkung klar, unter welchem Druck die gesamten Familien stehen, weil erst dann klar wird, dass sie zum ersten Mal eine Erleichterung erfahren, die sich nicht nur auf das Kind, sondern auf das gesamte System drum herum bezieht. Ich weiß, es gibt diese politischen Einordnungen und diese Einordnungen im Lifestyle-Bereich. Wenn man die Patienten medizinisch kennt, muss man da etwas grinsen, weil das so ziemlich das Gegenteil von Lifestyle ist. Unter Lifestyle verstehe ich etwas, was man sich aussucht, und das ist das Gegenteil von Aussuchen.

Danke schön. – Jetzt habe ich Freu Teupen und danach Herrn Hastedt. Frau Teupen, PatV.

Wir haben eine Frage zu dem Endpunkt Hunger. Ich meine, es ist sehr individuell, wie Sie gesagt haben, aber das ist beim Schmerz letztendlich auch so. Es ist hochindividuell, wie Schmerz empfunden wird. Ich habe die Kritik an der Stelle nicht ganz verstanden, warum der nicht eingesetzt werden kann. Noch eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer: Die Frage ist, ob bei Patienten mit kognitiven Einschränkungen der Prader-Willi-Food-Problem-Diary eingesetzt wurde oder ob die auch diesen Hungerfragebogen bekommen haben in Fremdbeurteilung. Das wäre uns wichtig. Dann hätten wir noch eine Frage zu dem Endpunkt der Relevanz des Hüftumfangs, vielleicht an die Experten. Der wurde nicht als per se patientenrelevant gesehen, auch beim Problem der Operationalisierung, wo es nicht so schwierig ist. Wie sehen Sie das in Ihrer Praxis? Ist der auch für etwas ältere Patienten relevant? Vielleicht können Sie etwas dazu sagen. Den Waistto-Hip-Ratio haben wir nicht, aber vielleicht noch etwas zu dem Endpunkt Hüftumfang. Das wäre uns wichtig.

Beginnen wir mit dem pU.

Fangen wir mit dem Endpunkt Hunger an. Der Endpunkt Hunger wurde in der klinischen Studie unter Berücksichtigung des Daily-Hunger-Questionnaires durchgängig untersucht. Was die Hungerausprägung angeht, gibt es diese drei Formen, als da wären der morgendliche Hunger, der durchschnittliche Hunger und der stärkste Hunger. Hier wurde – ich will nicht sagen – eine Einschränkung – – Aber die Patienten müssen letztendlich, wie wir von den beiden Experten gehört haben, in der Lage sein, diesen Fragebogen entsprechend auszufüllen, sodass die vorgelegten Analysen letztendlich die Patienten ohne kognitive Einschränkungen berücksichtigen. Was den Endpunkt Hüftumfang angeht: Dieser Endpunkt wurde ebenfalls in der klinischen Studie untersucht. Wir hatten das schon bei POMC und bei LEPR. Wir würden diesen Endpunkt durchaus als relevant für die Patienten einstufen, auch eventuell für das Lebensgefühl der Patienten, aber es kam bei der Beratung mit dem G-BA für BBS heraus, dass Zweifel angemeldet wurden, dass der Hüftumfang tatsächlich ein patientenrelevanter Endpunkt ist.

Danke schön. Ich komme noch einmal auf den Hunger zurück, Herr Caeser. Frau Teupen hat meiner Erinnerung nach auch gefragt, wie bei denen verfahren wurde, die kognitive Einschränkungen hatten. Sie haben gerade gesagt, diesen Fragebogen konnten nur die ohne kognitive Einschränkungen ausfüllen. Ist das korrekt?

Das ist korrekt. Damit verlassen wir aber, wie wir es gesehen haben, auch auf Basis des Beratungsgesprächs mit dem G-BA den Bereich des Endpunktes Hunger. Für Patienten mit kognitiven Einschränkungen wurde der Prader-Willi-Fragebogen angewandt. Das ist ein Fragebogen, der jedoch nicht explizit Hunger untersucht, sondern ich würde eher sagen, er geht in Richtung Hyperphagie. Die Ergebnisse sind in den Studienunterlagen verfügbar, aber wir haben den jetzt nicht extra ausgewertet oder extra analysiert, weil er nicht exakt der Endpunkt Hunger war.

Danke schön. Dann jetzt zum Umfang nochmal die Kliniker.

Ja, also patientenrelevant: Wenn man diese Patienten kennt, die sind dermaßen übergewichtig. Das hat für die Patienten keine Relevanz. Ob es interessant ist, das im Hinblick auf Komorbiditäten und, und, und auszuwerten, das mag alles sein. Aber patientenrelevant, wenn Sie die Patienten sehen, ist der Hüftumfang in keiner Weise.

Danke schön, Frau Grüters-Kieslich. – Frau Teupen, ist die Frage beantwortet?

Ja. Ich wundere mich gerade ein bisschen, aber ich glaube, wenn Sie das so sehen, dass es für Sie keine Relevanz hat – – Das ist genauso wie der BMI. Aber wenn das für Sie nicht relevant ist, dann okay.

Der BMI ist der beste Parameter schlechthin, der objektivste, den es überhaupt gibt, und ich meine, es ist einfach so: Bei diesen Patienten denken Sie nicht über die Hüftmessung nach. Egal, wo sie messen, es wird zu dick sein. Ich weiß nicht, woher das eigentlich kommt, aus welchem Bereich, aber bei diesen Patienten macht das einfach keinen Sinn. Das wäre eine Arbeitsbeschaffungsmaßnahme ohne Relevanz für irgendeinen.

Danke schön. – Herr Hastedt, dann Frau Bickel. Herr Hastedt, GKV-SV.

Guten Tag! Vielleicht zunächst eine Frage an die Kliniker. Wir haben eine Frage zu den Studienergebnissen zur Änderung des Körpergewichts. In Tabelle 17 in der Nutzenbewertung ist ersichtlich, dass sich das mediane Körpergewicht im Interventionsarm und auch verglichen mit dem Kontrollarm zu Woche 14 letztlich nur um zwei Kilogramm ändert. Wie ist das aus klinischer Sicht zu bewerten? Und vielleicht auch einmal direkt und provokativ gefragt: Was nützen zwei Kilogramm Gewichtsreduktion den Betroffenen mit einem medianen Ausgangsgewicht von 120 Kilogramm?

Wer möchte dazu etwas sagen?