Oral hearing: Lisocabtagen maraleucel (Neues Anwendungsgebiet: Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, hochmalignes B-Zell-Lymphom, primär mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom und follikuläres Lymphom Grad 3B; nach 1 Vortherapie, Rezidiv innerhalb von 12 Monaten oder refraktär)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Entschuldigung, wir haben kleinere technische Probleme, aber es müsste jetzt funktionieren. Wir haben Montag, Anhörungstag, § 35 a. Wir sprechen jetzt über Lisocabtagen maraleucel, neues Anwendungsgebiet. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 30. August 2023, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KG, wir haben eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der German Lymphoma Alliance, von AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Swedish Orphan Biovitrum GmbH, Roche Pharma AG, Ipsen Pharma GmbH, Gilead Sciences GmbH, Galapagos Biopharma Germany GmbH und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb müssten anwesend sein Frau Dr. Möhlenbrink, Frau Böhm, Frau Pedretti und Frau Land, für die German Lymphoma Alliance Herr Professor Dr. Lenz, für die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie Herr Professor Dr. Dreger, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Chapuy und Herr Professor Dr. Wörmann, für Roche Pharma Frau Dr. Ellinghausen – Fragezeichen – und Herr Martin, für AbbVie Deutschland Frau Dr. Steinbach-Büchert und Herr Dr. Hettinger, für Galapagos Biopharma Germany Herr Poker und Frau Helf, für Gilead Sciences Herr Dr. Finzsch – ich sehe Herrn Killig, Fragezeichen/Ausrufezeichen – und Frau Dr. Prasad, für Swedish Orphan Biovitrum Herr Dr. Flach und Frau Dr. Thomsen, für Ipsen Pharma Frau Ungewiss – sie ist nicht da – und Frau Stiefel und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich dem pU zunächst die Möglichkeit, einzuführen, danach gehen wir in die Frageund-Antwort-Runde. Wer macht das für BMS? – Frau Land, bitte.

Danke schön. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrtes Gremium! Sehr geehrte Anwesende! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung und die Möglichkeit, auf die Nutzenbewertung von Lisocabtagen maraleucel, kurz Liso-Cel, auch bekannt unter dem Handelsnamen Breyanzi, eingehen zu dürfen. Liso-Cel ist eine CAR-T-Zelltherapie, die seit April dieses Jahres zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom DLBCL, hochmalignem B-Zell-Lymphom HGBCL, primärmediastinalem großzelligen B-Zell-Lymphom PMBCL und follikulärem Lymphom Grad 3B, FL3B, die innerhalb von zwölf Monaten nach Abschluss der Erstlinien-Chemoimmuntherapie rezidivierten oder gegenüber dieser Therapie refraktär sind, zugelassen ist. Zu Beginn möchte ich unser Team vorstellen: Frau Pedretti ist für alle Fragen rund um das Dossier verantwortlich. Frau Böhm wird Fragen zur Statistik und Methodik beantworten. Frau Dr. Möhlenbrink beantwortet Fragen zu medizinischen Aspekten. Mein Name ist Lena Land, und ich leite bei Bristol-Myers Squibb interimistisch den Bereich Market Access Hämatologie. Bevor ich weitermache, möchte ich erwähnen, dass auch wir technische Probleme haben. Frau Böhm und ich haben aus unerklärlichen Gründen keinen Chat in unserer Version, aber wir werden es irgendwie hinbekommen, dass wir uns trotzdem zu Wort melden.

Schreien Sie einfach oder heben Sie die Hand. Irgendwie schaffen wir das schon.

Ich denke auch. – Einleitend möchte ich etwas zur Behandlungssituation im vorliegenden Anwendungsgebiet sagen. Anschließend gehe ich auf die im Dossier dargestellte Evidenz ein. Es handelt sich bei diesen Lymphom-Entitäten um schwere, lebensbedrohliche Erkrankungen, die aggressiv verlaufen und ohne Behandlung in aller Regel schnell zum Tod führen. Prinzipiell ist im vorliegenden Anwendungsgebiet aber eine Heilung möglich. Das Therapieziel ist dementsprechend klar die Kuration. Vor der Zulassung von CAR-T-Zelltherapien war die einzige verfügbare Therapieoption mit kurativem Potenzial die Stammzelltransplantation. Dieses Therapieregime führt allerdings lediglich bei einem geringen Anteil der Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet zu einer Heilung der Erkrankung. Die Mehrzahl der Patientinnen und Patienten, sowohl diejenigen, die mit kurativer Absicht behandelt wurden, als auch diejenigen, denen lediglich palliative Therapieoptionen zur Verfügung standen, benötigt meist sehr bald eine Drittlinientherapie. Entsprechend hoch war der therapeutische Bedarf für diese Patientinnen und Patienten. Die Einführung der CAR-T-Zelltherapie, eine Therapie mit kurativem Potenzial, bietet nun einer breiten Patientenpopulation, also auch denjenigen Patientinnen und Patienten, die zuvor keine oder nur eine geringe Chance auf Heilung ihrer Erkrankung hatten, eine substanzielle Heilungschance. So hat die DGHO im Rahmen der veröffentlichten Stellungnahme zur Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie, der zVT, dargelegt, dass CAR-T-Zelltherapien der klare Standard im gesamten vorliegenden Anwendungsgebiet sind. Alle anderen Therapien kommen erst infrage, wenn eine Therapie mit CAR-T-Zellen nicht möglich ist. Aus diesem Grund stellt Axicabtagen-Ciloleucel, kurz Axi-Cel, als einzige weitere CAR-T-Zelltherapie im Anwendungsgebiet die adäquate zVT für Liso-Cel dar. Daher haben wir im Dossier den Zusatznutzen von Liso-Cel gegenüber Axi-Cel anhand eines indirekten Vergleichs auf Basis der jeweiligen pivotalen, randomisiert kontrollierten Studien durchgeführt. Der Vergleich zeigt für Liso-Cel gegenüber Axi-Cel bei einer vergleichbaren Wirksamkeit eine deutlich bessere Verträglichkeit, in den für CAR-T-Zelltherapien charakteristischen unerwünschten Ereignissen Zytokin-Freisetzungssyndrom und neurologische Toxizität. Das Risiko für das Auftreten eines schweren Zytokin-Freisetzungssyndroms konnte mit Liso-Cel im Vergleich zu Axi-Cel um 91 Prozent, das Risiko für eine schwere neurologische Toxizität um 96 Prozent reduziert werden. Zusätzlich liefert die pivotale, randomisierte, kontrollierte Studie TRANSFORM einen Nachweis für die klare Überlegenheit von Liso-Cel gegenüber dem ehemaligen Therapiestandard, im Weiteren als Stammzelltransplantation bezeichnet. Wie eingangs gesagt ist der Therapieanspruch im vorliegenden Anwendungsgebiet klar die Kuration. Der primäre Endpunkt der Studie, das ereignisfreie Überleben, bildet das Scheitern des kurativen Therapieansatzes ab und ist daher eindeutig patientenrelevant. Dieser Endpunkt ist verzerrungsfrei messbar und erlaubte eine Quantifizierung des Zusatznutzens. Für den Endpunkt Scheitern des kurativen Therapieansatzes zeigten sich in allen Operationalisierungen statistisch signifikante, erhebliche Vorteile von Liso-Cel in der gesamten Patientenpopulation. Wir sprechen hier von einer konsistenten Reduktion des Risikos, dass der kurative Therapieansatz scheitert, von über 60 Prozent. Somit hat Liso-Cel einen deutlichen Vorteil gegenüber der Stammzelltransplantation in der Wirksamkeit. Zusammenfassend möchte ich noch einmal betonen, dass CAR-T-Zellen den klaren aktuellen Therapiestandard im vorliegenden Anwendungsgebiet von Liso-Cel darstellen. Palliative Therapieoptionen stellen definitiv keine Alternative für die Patientinnen und Patienten dar, die mit Liso-Cel behandelt werden können. Auch die Stammzelltransplantation ist seit Zulassung der CAR-T-Zelltherapie keine adäquate Alternative mehr. Demnach ist die zVT für Liso-Cel die andere CAR-T-Zelltherapie im Anwendungsgebiet, nämlich Axi-Cel. In dem vorgelegten indirekten Vergleich zeigte sich eine deutlich bessere Verträglichkeit von Liso-Cel gegenüber Axi-Cel bei gleicher Wirksamkeit. Wir sehen hier einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen für Liso-Cel. Zusätzlich zeigte sich in der gesamten Patientenpopulation der Studie TRANSFORM in allen durchgeführten Analysen ein erheblicher Vorteil von Liso-Cel gegenüber der Stammzelltransplantation für den Endpunkt Scheitern des kurativen Therapieansatzes. Aus unserer Sicht liegt damit ein beträchtlicher Zusatznutzen von Liso-Cel gegenüber der Stammzelltransplantation vor. Liso-Cel ist damit eine hochwirksame, im Vergleich zu anderen CAR-T-Zellen gut verträgliche Therapie mit kurativem Potenzial, die von hoher Relevanz für Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet ist. – Damit freue ich mich nun auf die Diskussion mit Ihnen. Herzlichen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Land, für diese Einführung. – Ich will sofort bei der zweckmäßigen Vergleichstherapie anknüpfen. Die Kliniker haben in ihren schriftlichen Stellungnahmen massiv darauf hingewiesen, dass die vom G-BA unter Berücksichtigung dieses Solistenurteils vom 22. Februar 2023 festgelegte zVT aus medizinischen und pharmakologischen Gründen ungeeignet sei und den Versorgungskontext nicht mehr widerspiegele. Das haben Sie auch adressiert. Deshalb meine Frage an die Fachgesellschaften: Können Sie bitte genauer darauf eingehen, welche Behandlungsoptionen im deutschen Versorgungskontext für die vom vorliegenden Anwendungsgebiet umfassten Lymphom-Entitäten den Therapiestandard darstellen? Wir haben bereits mehrfach, auch bei vergangenen Anhörungen, darüber diskutiert. Zweiter Teil, der mich auch bezogen auf die Kliniker interessieren würde: Das IQWiG sieht infolge eines Subgruppeneffekts beim Endpunkt Gesamtüberleben eine getrennte Bewertung des Zusatznutzens für Erwachsene mit Alter unter oder über 65 Jahre, wobei sich ausschließlich für Erwachsene mit einem Alter von unter 65 Jahren ein statistisch signifikanter Vorteil für Liso-Cel gezeigt hat. Sie weisen in ihrer Stellungnahme auf eine geringe Aussagekraft des vorliegenden Subgruppeneffekts hin. Deshalb die Frage: Welche Bedeutung haben die hier adressierten Unterschiede bislang in der klinischen Praxis im vorliegenden Anwendungsgebiet? Gibt es die oder gibt es die nicht? – Das wäre eine Frage an die Kliniker. Ich sehe, Herr Professor Dreger hat sich gemeldet.

Die beiden Punkte, die Sie angesprochen haben, haben wir ausführlich in der schriftlichen Stellungnahme adressiert. In der Tat ist es so, dass das als zweckmäßige Vergleichstherapie definierte Regime keinem von uns bekannt war, ehrlich gesagt, bei längerer Recherche. Ich persönlich habe im IQWiG-Gutachten auch keine Referenz dazu gefunden. Wir haben in den Neunzigerjahren etwas ausgegraben, das offenbar im MD Anderson entwickelt und dann mit einer platinhaltigen Therapie konsolidiert wurde. Das ist nicht gerade der Standard, der bekannt ist. Der wiederum ist das, was in der Studie verwendet wurde, nämlich platinhaltige Chemoimmuntherapie in diesen verschiedenen Spielformen, die da verwendet wurden. Das ist das, was seit den Neunzigerjahren, spätestens seit der PARMA-Studie eingeführt ist, dann später durch Rituximab ergänzt wurde, als das verfügbar wurde und sich als nützlich erwiesen hatte. Das ist das, was wir verwenden und was auch in den anderen Studien zur autologen Stammzelltransplantation immer der Standard war. Insofern kann das eigentlich nur der Standard bei den Patienten sein, die für eine Transplantation in Frage kommen, was übrigens immer etwas schwierig zu definieren ist. Das war dieser Punkt. Der andere Punkt mit der Altersstratifizierung – das haben wir auch geschrieben – ist, glaube ich, nicht statthaft, weil die Studie weder gepowert noch stratifiziert war, um in verschiedenen Altersgruppen Effekte zu differenzieren. Man sieht es auch daran, dass diese Altersgruppen hinsichtlich der vergleichenden Arme nicht balanciert sind. Wenn man nach dem Alter schaut, fällt auf, dass das Overall Survival im Standardarm ausgesprochen hoch ist, was darauf hindeuten könnte, dass die Folgetherapie, nämlich das Crossover, vielleicht auch eine große Rolle spielte. Dann sollte man eher das Scheitern des kurativen Therapieansatzes zur Messlatte nehmen, was der primäre Endpunkt war und was, wie eben richtig ausgeführt wurde – das haben wir immer gesagt – ein doch sehr relevanter Endpunkt ist, weil er letztlich die Prognose direkter anzeigt, als es das Overall Survival vermag.

Herzlichen Dank, Herr Professor Dreger. – Herr Professor Lenz, Sie haben sich auch gemeldet.

Vielleicht als Ergänzung: Im Rahmen der TRANSFORM-Studie war, wie es von Herrn Dreger dargestellt wurde, die autologe Transplantation die Vergleichstherapie. Man hat in den verschiedenen Endpunkten jeweils einen Vorteil für Liso-Cel gesehen. Wenn wir über die klinische Standardtherapie sprechen, ist die Vergleichstherapie nur eine CAR-T-Zelltherapie. Man bietet quasi allen Patienten, die früh rezidivieren oder nicht auf die Erstlinientherapie ansprechen, eine CAR-T-Zelltherapie an, und die ist kurativ. Dadurch unterscheidet sie sich in aller Regel von einer alleinigen Chemotherapie oder auch neueren Dingen wie Polatuzumab, Bendamustin, Rituximab, weil man einen klar kurativen Ansatz hat. Das ist aus meiner Sicht ein fundamentaler Unterschied. Insofern ist die Vergleichstherapie hier ganz klar die CAR-T-Zelltherapie. Man hat im Rezidiv bei den meisten Patienten noch einen kurativen Ansatz. Das ist aus meiner Sicht die zentrale Unterscheidung zu dem, was als Vergleichstherapie im Dossier angegeben wurde. Insofern aus meiner Sicht klar noch einmal der Punkt: Stand heute ist die Vergleichstherapie die CAR-T-Zelltherapie. Das kann ich als Autor der S3-Leitlinie und als Erstautor der Onkopedia-Leitlinie sagen. Das wird sich in naher Zukunft in der Leitlinie widerspiegeln. Manchmal sind die Prozesse so schnell, dass man die Leitlinie nicht so schnell aktualisieren kann. Zweite Frage zum Alter: Das ist aus meiner Sicht völlig arbiträr. Die 65 Jahre hat man früher einmal als Transplantations-Cut-Off genommen. Das ist aber bei den CAR-T-Zellen komplett anders. Es gibt viele Analysen einerseits aus Studiendaten in der ZUMA-7-Studie zum Beispiel oder auch aus Real-World-Daten, dass das Alter kein Kriterium ist, wie gut eine CAR-T-Zelltherapie funktioniert. Insofern würde ich auch diese Analyse infrage stellen. Natürlich werden irgendwann Patientenzahlen zu klein, als dass man signifikant einen Unterschied feststellen kann.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lenz. – Jetzt Herr Wörmann, dann Frau Wenzel-Seifert und Frau Müller. Herr Professor Wörmann, bitte.

Ich ergänze nur die Kommentare und stimme ihnen vollkommen zu. Der erste Punkt ist, deutlich darauf hinzuweisen, dass dies eine der Studien ist, die wir 2018 gefordert und mit Ihnen diskutiert haben, nämlich endlich randomisierte Studien mit standardisierten Eingangskriterien. Das ist eine herausragende Studie. Der zweite Punkt ist: Der größte Punkt bei diesen Patienten für uns in der Klinik ist, glaube ich, zu sagen, wer überhaupt für eine kurative Therapie geeignet ist. Das ist auf keinen Fall mehr das Alter, sondern das ist ganz wesentlich Komorbidität. Das ist ein multifaktorielles Geschehen. Es ist, glaube ich, wichtig, hier hervorzuheben, dass wir jetzt nicht anfangen dürfen, von uns aus künstlich wieder eine Altersgrenze in die Entscheidung für solche Therapien einzubeziehen oder sie nicht zu geben.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Jetzt die erste Frage von Frau Wenzel-Seifert.

Guten Tag! Wir sind hier zusammen. Bei uns funktioniert das heute nur auf einem einzigen Computer, aber wir haben immerhin den Chat und die Videoansicht. Nur zur Info, diese Version gibt es also auch. – Wir hätten gern gewusst: In Ihrer Leitlinie haben die Fachgesellschaften zwischen Frührezidiv und Spätrezidiv unterschieden. Hier haben wir es mit dem Frührezidiv zu tun. Wir unterscheiden nach hochdosisgeeignet und nicht geeignet. Sie haben gesagt, Sie sehen die CAR-T-Zellen vor allen Dingen als die eigentliche zVT. Gilt das nur für die hochdosisgeeigneten oder auch für die nicht hochdosisgeeigneten Patienten?

Herr Lenz, bitte.

Vielleicht kann ich antworten, weil wir die Leitlinie schreiben. Wir haben die Leitlinie Anfang 2022 geschrieben. Da wussten wir noch nicht, wie die Zulassung aussehen wird. Deshalb haben wir das „hochdosisfähig“ noch in der Leitlinie verankert. Mittlerweile spielt die Hochdosisfähigkeit im Frührezidiv keinerlei Rolle mehr. Das wird auch aus der Leitlinie herausfallen. Ich kann über die Onkopedia-Leitlinie sprechen, die in den Diskussionen fortgeschritten, aber noch nicht schriftlich finalisiert ist. Aber das wird in den nächsten Wochen passieren. Im Frührezidiv, das heißt Patienten, die nicht ansprechen oder innerhalb von zwölf Monaten rezidivieren, spielt die Hochdosisfähigkeit überhaupt keine Rolle mehr, weil das Mittel der Wahl eine CAR-T-Zell-Behandlung ist, in dem Fall Axi-Cel oder Liso-Cel. Wo es noch eine Rolle spielt, ist im Spätrezidiv, das heißt mehr als zwölf Monate. Dort differenzieren wir immer noch Patienten, die hochdosisfähig sind oder nicht. Aber im Frührezidiv, um das es heute geht, spielt es keine Rolle mehr.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lenz. – Gibt es Ergänzungen von den anderen? Herr Professor Chapuy, bitte.

Ich will dem zustimmen, was schon gesagt wurde, und ausdrücklich untermauern, was Herr Professor Lenz gerade gesagt hat. Die CAR-T-Zellen haben nicht nur den Überlebensvorteil gegenüber dem Standard of Care, dem autologen Wirkprinzip, vollständig gezeigt, sondern gerade die sehr gute Verträglichkeit gegenüber der autologen Transplantation eröffnet eine zentrale Erweiterung des Patientenkollektivs, dem man im Prinzip eine kurative Therapie zuführen könnte, die mit einer autologen Transplantation nicht heilbar gewesen wären, weil man das nicht hätte machen können. Ich glaube, das ist eine wichtige Komponente. Wie ich gerade gesagt habe, spielt das Alter keine Rolle, sondern nur noch die Frage, ob jemand CAR-T-Zell-fähig ist oder nicht. Ich würde das gerne noch einmal untermauern und alles, was gesagt wurde, unterstützen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Chapuy. – Frau Wenzel-Seifert, war Ihre Frage beantwortet oder haben Sie eine Nachfrage?

Ja, ich habe eine Nachfrage. Dann haben wir in diesem Anwendungsgebiet die Unterteilung zwischen für Hochdosis geeignet und nicht geeignet nicht mehr. Sehen Sie trotzdem alle Patienten im Frührezidiv als für eine CAR-T-Zelltherapie geeignet? Wir da haben einiges an Nebenwirkungen. Wo gibt es da die Einschränkungen?

Herr Professor Dreger, bitte.

Alle sind grundsätzlich nie für jede Therapie geeignet. Es gibt immer Ausschlusskriterien, die aber bei der Patientengruppe, mit der wir es hier zu tun haben, eher in der Komorbidität liegen als das reine Alter. Das haben wir und viele andere Arbeitsgruppen gezeigt. Herr Lenz hat es erwähnt. Das Alter scheint im Gegensatz zur Hochdosistherapie keine wirkliche genuine Rolle zu spielen, wohl aber Komorbiditäten, seien Sie nun hepatischer, renaler, kardialer Art. Bei Patienten, die so etwas mitbringen, muss man genau hinschauen, ob das insgesamt ein Ausschlusskriterium sein könnte. Insbesondere wenn mehrere Komorbiditäten zusammenfallen, mag das ein Ausschlusskriterium darstellen. Aber das Alter primär würde man so nicht als eigenes Kriterium anwenden.