Oral hearing: Ravulizumab (Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen, Anti-Aquaporin-4-IgG-seropositiv)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben heute wieder Anhörungstag und beschäftigen uns jetzt mit einem neuen Anwendungsgebiet von Ravulizumab, jetzt NMOSD. Als Basis der heutigen Anhörung haben wir die Dossierbewertung des IQWiG vom 8. September 2023 und das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Wir haben Stellungnahmen erhalten vom pharmazeutischen Unternehmer, von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, namentlich von Roche Pharma AG und von Klinikern, vom Krankheitsbezogenen Kompetenznetzwerk Multiple Sklerose, von NEMOS e. V, vertreten durch Herrn Professor Aktas aus Düsseldorf und Herrn Professor Paul von der Charité, von Herrn Professor Lünemann von der Medizinischen Fakultät der Uniklinik Münster und von Herrn Privatdozent Dr. Ringelstein vom Zentrum für Neurologie und Neuropsychiatrie, ebenfalls Düsseldorf, aber jetzt LVR-Klinikum, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Alexion Pharma Germany müssten anwesend sein Frau Emmermann, Herr Dr. Konieczny, Frau Dr. Salmen und Herr Dr. Brand, für das Krankheitsbezogene Kompetenznetzwerk Multiple Sklerose Herr Professor Dr. Kleiter, für das Universitätsklinikum Münster Herr Professor Dr. Lünemann, für die NEMOS Studiengruppe Herr Professor Dr. Aktas, für das LVR-Klinikum Düsseldorf Herr PD Dr. Ringelstein – er hat abgesagt –, für die AkdÄ Herr Professor Dr. Rascher und Herr Professor Dr. Lempert, für Ferrer Deutschland GmbH Frau Elsner und Frau Palzhoff – Fragezeichen –, für Roche Pharma Frau Dr. Woltersdorf und Herr Dimitrov – Fragezeichen – und für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen, dann treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich.

Bitte schön, Frau Emmermann, Sie haben das Wort.

Herzlichen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst würde ich uns gerne kurz vorstellen. Meine Kollegin Frau Dr. Salmen ist bei Alexion im Bereich Market Access für die Neurologie zuständig. Herr Dr. Marek Konieczny ist Medical Advisor im Bereich der Neurologie, und Herr Dr. Brandt unterstützt uns bei methodischen Fragestellungen. Mein Name ist Antje Emmermann, ich leite den Bereich Market Access bei Alexion. Wir sprechen heute über Neuro-myelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen oder kurz NMOSD. NMOSD ist eine seltene und schwerwiegende Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, die durch einen schubförmigen Verlauf gekennzeichnet ist und zu schweren irreversiblen Behinderungen und Schädigungen führt. In der Krankheitsentwicklung spielt das Komplementsystem, das ein Teil des angeborenen Immunsystems ist, eine zentrale Rolle. Dabei entstehen Antikörper gegen Aquaporin-4, einem Protein auf der Oberfläche von Zellen im ZNS. Dies führt zur Aktivierung der Komplementkaskade, und es kommt zur Ausbildung eines Proteinkomplexes, dem sogenannten Membranangriffskomplex, der Zellen perforiert und damit abtötet. Daraus resultiert die komplementabhängige Gewebeschädigung im ZNS, die sich klinisch im Schubereignis widerspiegelt. Jeder Schub kann, anders als bei verwandten Erkrankungen wie der multiplen Sklerose, zu irreversiblen Behinderungen führen. Die Schübe sind insbesondere durch Schmerzen, Spasmen und Lähmungen gekennzeichnet. Eine Läsion des Sehnervs kann mit einer vollständigen Erblindung einhergehen. 41 Prozent der Patienten erblinden innerhalb von fünf Jahren auf mindestens einem Auge. Die Läsion des Rückenmarks kann zu einer Querschnittslähmung und damit den Verlust der Gehfähigkeit führen. Mehr als ein Viertel der Patienten ist innerhalb von sechs Jahren auf einen Rollstuhl angewiesen. NMOSD betrifft vor allem Frauen. Der Krankheitsbeginn liegt meist im dritten und vierten Lebensjahrzehnt, also mitten im produktivsten Lebensabschnitt, dem Aufbau einer Familie, der Berufstätigkeit. Die Patientinnen und Patienten leben mit der Angst vor dem nächsten Schub, der von einem Tag zum nächsten einen dramatischen Verlust an Fähigkeiten mit sich bringen kann. Daher ist in der Behandlung der NMOSD die Schubfreiheit, also die Vermeidung eines jeden weiteren Schubes das absolute Ziel der Behandlung. Ravulizumab ist ein Inhibitor der terminalen Komplementkaskade und verhindert damit die Bildung des zellschädigenden Membranangriffskomplexes. Auf diese Weise greift Ravulizumab hochspezifisch an der Ursache der Erkrankung der komplementvermittelten Zellschädigung im ZNS an und verhindert somit das Auftreten von Schüben. Es kommt wahrscheinlich innerhalb eines Berufslebens selten oder nie vor, dass man bei einem Arzneimittel in den klinischen Studien eine hundertprozentige Wirksamkeit sieht. Bei Ravulizumab haben wir in der Zulassungsstudie für NMOSD über 90 Wochen, also einer fast zweijährige Studiendauer, bei keiner Patientin und keinem Patienten einen bestätigten Schub gesehen. In der vorgelegten Netzwerkmetaanalyse zeigten sich im Vergleich zur zVT Satralizumab in den Endpunkten Zeit bis zum ersten bestätigten Schub sowie bestätigte jährliche Schubrate statistisch signifikante Vorteile der Ravulizumab-Behandlung. In den beiden Zulassungsstudien von Satralizumab zeigten 11 bzw. 22 Prozent der Patienten über den Zeitraum von 24 Wochen Schübe. Damit ist die Schubvermeidung unter Ravulizumab effektiver. Über einen indirekten Vergleich von Ravulizumab mit Eculizumab konnte eine vergleichbare Wirksamkeit erzielt werden. Mit der externen kontrollierten Studie und den darauf basierenden indirekten Vergleichen hat Alexion die bestverfügbare Evidenz vorgelegt. Zur Zeit der Studiendurchführung war keine der anderen modernen Therapien zugelassen, und ein Vergleich zu Eculizumab hätte aufgrund der überragenden Wirksamkeit 8.600 Patienten in der Studie erfordert. Eculizumab wurde als erste der modernen Therapien in der NMOSD zugelassen. Ravulizumab ist eine gezielte Weiterentwicklung von Eculizumab mit einem deutlich verlängerten Dosierungsintervall von acht Wochen und damit sechs bis sieben verlässlich planbaren Infusionen im Jahr und einer individuell körpergewichtsbasierten Dosierung. Die Sicherheit von Ravulizumab wurde mittlerweile bei über 1.400 Patienten in Phase-III-Studien in verschiedenen Indikationen in der Nephrologie, Hämatologie und Neurologie demonstriert. Aus der klinischen Anwendung liegen Daten über 11.000 Patientenjahre seit der Erstzulassung 2018 vor. Wir sehen damit einen Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen gegenüber der zVT-Satralizumab. Damit würde ich schließen und bedanke mich bei Ihnen, Herr Vorsitzender, für die Möglichkeit der Eröffnung der Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Emmermann, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an die Kliniker. Welche Entscheidungskriterien gibt es für die Auswahl bestimmter Therapieoptionen bei der NMOSD? Existiert unter Berücksichtigung der bereits zugelassenen Therapieoptionen aus ihrer Sicht ein spezielles Patientenkollektiv, für das Ravulizumab besonders infrage kommt, oder sagen Sie, wie es von Frau Emmermann vorgetragen wurde, dass aufgrund der Wirksamkeit hier ausnahmslos alle Patienten, insbesondere Patientinnen, für die Behandlung mit Ravulizumab infrage kommen? Dazu hätte ich gerne Ihre Einschätzung, damit wir das einordnen können. Wer möchte von den Klinikern beginnen? – Herr Aktas hat sich gemeldet. Bitte geben Sie eine Nachricht im Chat, weil ich nicht alle auf meinem Bildschirm sehe. Herr Professor Aktas, bitte.

Vielen Dank für die Möglichkeit, das kommentieren zu dürfen. Grundsätzlich kommen aus klinischer Sicht alle Patientinnen und Patienten mit einer Aquaporin-4 seropositiven NMOSD infrage. Man muss Ravulizumab im Kontext des Eculizumab sehen, das wir bereits in der klinischen Nutzung haben. In dem Kontext ist es ein Vorteil, dass wir im Gegensatz zum Eculizumab Ravulizumab bereits nach der ersten Attacke oder nach dem ersten Schub nutzen können, da Eculizumab als Komplementblockade erst bei dem zweiten Schub einsetzbar war. In dem Zusammenhang ist es so: Die allererste Patientenpopulation ist rein praktisch gesehen diejenige, die bereits auf Eculizumab ist, denn rein aus dem Alltag heraus stellt es sicherlich einen relevanten Vorteil dar, wenn die Patientinnen und Patienten statt alle zwei Wochen, jetzt alle acht Wochen diese Infusion brauchen, bei – das muss man sagen – anzunehmend vergleichbarer Wirkung. Ich möchte das mit einem praktischen Beispiel illustrieren: Wir haben in unserem Klinikum beim letzten Jahreswechsel, also 2022/2023, eine junge Patientin, eine 18-Jährige, mit einer schweren Rückenmarksentzündung, einer Myelitis gehabt. Es hat einen Moment gebraucht, bis wir tatsächlich eine NMOSD feststellen konnten. Sie hat zweimal einen Schub gehabt, eine Myelitis-Attacke, die auch eine Plasmapherese erforderte – über die Feiertage hinweg mit allen Belastungen und Schwierigkeiten, die es über die Feiertage bei einer solchen intensiven Medikation gibt. Da sie zwei Schübe hatte und schwer beeinträchtigt war, haben wir sie auf Eculizumab eingestellt, auch unter der Vorstellung, dass es eine sehr rasch wirksame Therapie ist, die eine höchste Wirksamkeit hat. Diese Patientin haben wir dadurch erfolgreich stabilisieren können. Ich habe sie gerade vor ein paar Wochen gesehen, sie läuft wieder herum und ist nicht mehr ans Bett gebunden. Diese Patientin leidet sehr stark darunter, alle zwei Wochen zu uns kommen zu müssen, sodass sie sogar zwischendurch zwei Monate lang ohne Therapie blieb. Wir hatten schon Sorge, dass sie wieder einen Schub haben könnte, da bei ausbleibender Komplementblockade ein Rebound-Schub droht. Wir stellen sie gerade auf Ravulizumab um, weil das rein praktisch gesehen einen relevanten Vorteil darstellt, das alle acht statt alle zwei Wochen zu machen. – Das als mögliches Szenario.

Danke schön, Herr Professor Aktas. – Herr Professor Lünemann, Sie haben sich auch gemeldet.

Ich wollte mich noch kurz entschuldigen, weil ich anfangs Probleme mit dem Audiosignal hatte. Das hat sich jetzt insofern beheben lassen können, als dass ich den Computer gewechselt habe. Ich habe dem, was Herr Aktas gesagt hat, nichts hinzuzufügen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lünemann. Gibt es andere Wortmeldungen von den Klinikern? – Das sehe ich nicht.

Doch, ich habe mich gerade gemeldet. Entschuldigung.

Wer war das? Bei mir im Chat sehe ich nichts. Entschuldigung. Das ist Herr Professor Kleiter.

Ich möchte zuerst das bestätigen, was Herr Aktas gesagt hat. Sie haben gefragt, wie die NMOSD behandelt wird, und wir haben zugelassene Medikamente, die in der Firstline eingesetzt werden, zum einen Eculizumab, gerade ausführlich erwähnt, Satralizumab und Inebilizumab. Aber es gibt auch die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, und da wird eine weitere Antikörpertherapie jetzt außerhalb der Zulassung des Rituximab, mit dem es eine sehr lange Erfahrung gibt, erwähnt und empfohlen, und zwischen einem dieser vier Medikamente wird in der Regel gewählt, wenn man einen NMOSD-Patienten behandeln möchte. Jeder Patient mit der nachgewiesenen Diagnose, der eine Aquaporin-4-positive NMOSD hat, gehört auch behandelt. Das ist in der Einleitung richtig gesagt worden. Was spielt eine Rolle in der Differentialtherapie oder Entscheidung, welche Therapie gewählt wird? Zum einen die Verfügbarkeit des Medikaments, die in Deutschland zum Glück gegeben ist, zum zweiten Komorbiditäten. Viele NMOSD-Patienten haben weitere Autoimmunerkrankungen, beispielsweise eine rheumatoide Arthritis oder Myasthenie, und da würde man die Therapie der NMOSD auswählen, wie man dann die Komorbidität, die Autoimmune mitbehandelt. Zum Beispiel wäre ein Komplementinhibitor wie das Eculizumab oder Ravulizumab gut geeignet für einen Patienten, der zusätzlich eine Myasthenie hat, oder beispielsweise das Satralizumab für einen Patienten, der gleichzeitig eine rheumatoide Arthritis hat. Natürlich spielen auch die Compliance und die Darreichungsform eine große Rolle, das ist heute schon erwähnt worden. Dahin gehend ist es ein großer Fortschritt, wenn es jetzt einen Komplementinhibitor mit einem verlängerten Dosierungsintervall gegenüber den zwei Wochen gibt, weil die anderen Medikamente schon in größeren Intervallen gegeben werden, das Satralizumab alle vier Wochen und das Inebilizumab alle sechs Monate.

Herzlichen Dank, Herr Professor Kleiter. – Jetzt habe ich Fragen von Frau Müller, KBV, und von Frau Faßhauer, Patientenvertretung. Zuerst Frau Müller, bitte schön.

Ich habe nur zwei kurze Fragen. Es geht mir primär um den indirekten Vergleich gegen Eculizumab. Das IQWiG hat unter anderem die mangelnde Positivität, dass also praktisch nicht die gleichen Patienten in den Studien eingeschossen waren, kritisiert und darauf hingewiesen, dass Patienten in der Ravulizumab-Studie bereits ab dem ersten Schub eingeschlossen, in der Eculizumab-Studie erst ab dem zweiten Schub zugelassen, aber trotzdem mit drin sind. Sie haben dazu die Medianwerte und die Mittelwerte vorgelegt bei den Baseline-Charakteristika zu den beiden Studien insgesamt wie viele Vortherapien. Die sind deutlich höher in der Eculizumab-Studie. Die Anzahl ist fast doppelt so hoch, aber die Frage ist: Wissen Sie, wie viele Patienten im ersten Schub in der Eculizumab-Studie waren? Für die ist es nicht zugelassen. Vielleicht auch die Frage an die Fachgesellschaften, wie Sie das eben berichtet haben. Ravulizumab hat eine frühere Zulassung als Eculizumab. Wird in der Praxis Eculizumab bereits ab dem ersten Schub eingesetzt oder empfohlen, also bevor es zugelassen ist?

Danke schön. Dann haben wir zuerst den pharmazeutischen Unternehmer, danach Herrn Lünemann als ersten für die Kliniker. Aber zunächst der pU zur ersten Frage. Herr Konieczny, bitte.

Ich beziehe mich jetzt auf die erste Frage. Es ist, wie Sie gesagt haben, so, dass es Unterschiede in den Baseline-Charakteristika der Studienpopulation bezüglich der erlittenen Schübe vor Studienbeginn gab. Dennoch gab es im Vergleich von Ravulizumab und Eculizumab keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Bereichen Morbidität und Sicherheit. Es konnte also eine gleichwertige Schubprävention beziehungsweise Schubrisikoreduktion unabhängig von der Krankheitslast und der Art der vorangegangenen Schübe bei Patienten gezeigt werden. Für Ravulizumab konnte, wie eingangs erwähnt, bei allen Patienten eine absolute Schubfreiheit bis zum Ende des Beobachtungszeitraumes von beinahe zwei Jahren gezeigt werden.

Danke schön. – Dann Herr Lünemann zum zweiten Teil, danach frage ich Frau Müller, ob die Frage beantwortet ist. Herr Lünemann.

Die zweite Frage ging an die Kliniker. Das ist die Frage, ob wir bereits beim ersten Schub mit Eculizumab behandelt haben. Das haben wir in der Regel nicht gemacht, weil die Zulassung so gewesen ist, dass es erst ab dem zweiten Schub zugelassen ist. Ziel der Behandlung ist es, möglichst jeden Schub zu vermeiden und gleich nach dem ersten Schub zu behandeln. Die Tatsache, dass die Zulassung damals so erfolgt ist, ist sicherlich auch dem zu schulden, dass man zu der Zeit das Krankheitsbild noch nicht so gut verstanden hat wie heute und dass NMOSD ein ganzes Spektrum von Erkrankungen ist. Dazu gehört zum Beispiel die MOG-Antikörper-assoziierte Erkrankung Mogad, die auch monophasisch verlaufen kann. Sie muss nicht schubförmig verlaufen. Man wollte sich ganz sicher sein, dass man hier tatsächlich Patienten behandelt, die einen chronischen Verlauf der Neuro-myelitis-optica gehabt haben. Das ist sicherlich auch ein Grund dafür, weshalb die Zulassung erst beim zweiten Schub gekommen ist. Aber jetzt verstehen wir das Krankheitsbild besser. Es geht hier um die Aquaporin-Antikörper-positive NMOSD. Das ist die häufigste Form innerhalb dieses Spektrums. Aber die Erkrankung verläuft chronisch, verläuft in Schüben, und hier wollen wir von Anfang an jeden Schub vermeiden. Deshalb kann eine früh einsetzende Therapie für die Betroffenen von entscheidendem Vorteil sein.

Herzlichen Dank Herr Professor Lünemann. Gibt es dazu Ergänzungen von anderen Klinikern? Dann sind sie wieder dran, Frau Müller. – Ich sehe niemanden mehr. Frau Müller, sind die Fragen beantwortet? Der erste Teil wohl nicht.

Nein. Der zweite Teil erst mal dazu. Vielen Dank, Herr Professor Lünemann. Das hat mir geholfen. Ich habe es jetzt so mitgenommen, dass Sie eher früher behandeln, weil die Erkrankung so schwerwiegend und ein früher Behandlungsbeginn essenziell ist. Dass wir aber Eculizumab in der Regel erst ab dem zweiten Schub eingesetzt haben, weil es so zugelassen war, spricht für mich ein wenig dafür, dass es hier eine mögliche Verzerrung gibt, wenn die Patienten in der einen Studie früher behandelt wurden oder beide gleich früh behandelt wurden. Aber gut, da muss man noch einmal schauen. Also de facto haben Sie es nicht gemacht. Jetzt an den pU: Sie haben meine Frage nicht beantwortet. Ich habe ganz klar nach den Zahlen, nach den Anteilen gefragt. Sie sind der pU beider Wirkstoffe, und meine Frage war nicht, ob sich nachher Unterschiede bei dem Vergleich zeigen, sondern ob die Voraussetzungen gegeben sind. Die Frage ist jetzt, wie viel Prozent sind mit einem Schub mit Eculizumab behandelt worden und wie viele mit ≥ zwei Schüben? Das ist weder den Baseline-Charakteristika noch Ihrer Antwort jetzt zu entnehmen. Die Zahlen müssten Ihnen in dem Fall eigentlich vorliegen.