Oral hearing: Axicabtagen-Ciloleucel (Neubewertung Orphan > 30 Mio: diffus großzelliges B-Zell-Lymphom und primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom, nach mind. 2 Vortherapien)

Ich hoffe, Sie haben jetzt alle das richtige Meeting gefunden. Einige hatten sich in das Meeting, das für 11:30 Uhr geplant war, eingewählt, was ja auch folgerichtig ist. Wir sind zu spät. Ich versuche es jetzt noch einmal: Wir beginnen jetzt das zweite Axicabtagen-Ciloleucel-Anhörungsverfahren, DLBCL und PMBCL, dritte Therapielinie. Es geht um die Neubewertung, weil der Umsatz des Arzneimittels mit der gesetzlichen Krankenversicherung in den vorangegangenen zwölf Kalendermonaten einen Betrag von 30 Millionen Euro überstieg. Basis ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. September dieses Jahres. Stellungnahmen sind eingegangen vom pU, Gilead Sciences, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie und der GLA in einer gemeinsamen Stellungnahme, außerdem von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, von Roche Pharma, von Novartis Pharma, von Galapagos, von AbbVie, von Bristol-Myers Squibb und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Für den pharmazeutischen Unternehmer sind heute Herr Dr. Welte, Frau Richter, Frau Dr. Schmidt und Herr Dr. Finzsch zugeschaltet. Herr Professor Dreyling ist zugeschaltet. Herr Professor Dreger ist da; außerdem ist Herr Professor Dr. Lenz dabei. Herr Professor Dr. Ludwig und Herr Professor Dr. Krause sind für die AkdÄ zugeschaltet. Dann sind Frau Dr. Docter und Frau Pisarenko von Novartis dabei. Frau Dr. Steinbach-Büchert und Herr Gossens von AbbVie sind zugeschaltet. Frau Dr. Möhlenbrink und Frau Pedretti von Bristol-Myers Squibb sind dabei. Frau Helf und Herr Poker von Galapagos sind zugeschaltet. Herr Dr. Buhck und Herr Dr. Dolezal von Roche Pharma sind auch zugeschaltet. Herr Bussiliat ist auch dabei. Ist sonst noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann haben Sie, Herr Welte, das Wort, bitte.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Herzlichen Dank für die Möglichkeit, dass wir uns auch zur Nutzenbewertung von Axi-Cel in der 3L+ des DLBCL und PMBCL - das heißt in der Indikation für erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom und primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom nach zwei oder mehr systemischen Therapien – äußern können. Innerhalb unseres Teams gab es zwei Veränderungen. Neu dabei ist Frau Dr. Katharina Schmidt aus dem Bereich Medizin und Herr Dr. Markus Finzsch, der das Dossier mitbetreut. Wieder begrüßen dürfen wir unsere Biostatistikerin Frau Svantje Richter. Axi-Cel wurde im August 2018 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur in diesem Anwendungsgebiet als Orphan Drug zugelassen und bereits zweimal vom G-BA mit einem nicht quantifizierbaren Zusatznutzen bewertet. Wir sind sehr dankbar, dass alle Institutionen in Deutschland eng kooperiert haben, damit die Sprunginnovation Axi-Cel für die Patientinnen und Patienten in schnellstmöglicher Weise und unter Berücksichtigung der notwendigen Sicherheitsmaßnahmen zur Verfügung gestellt werden konnte. Dies ermöglichte die Behandlung von über 1.000 Patienten mit Axi-Cel an den qualifizierten CAR-T-Zentren in Deutschland. Dafür noch einmal Tausend Dank an alle. Eine schnelle und zuverlässige Herstellung ist essenziell, um die Prognose der Patienten zu verbessern. Hinsichtlich der Herstellungsslots ist das Ziel, diese in weniger als einer Woche ab Registrierung zur Verfügung zu stellen, in dringenden Fällen sogar schneller. Die Dauer der patientenindividuellen Axi-Cel-Herstellung in unserer niederländischen Produktionsanlage beträgt im Median 19 Tage, gemessen vom Zeitpunkt der Apherese bis zur internen Qualitätsprüfung und Freigabe für die Auslieferung. Unser Herstellungserfolg im ersten Halbjahr 2023 liegt bei über 98 Prozent. Gemäß der aktuellen DLBCL-S3-Leitlinie soll bei Patienten mit primär kurativer Therapieintention nach einem zweiten Rezidiv oder Progress eine CAR-T-Zelltherapie durchgeführt werden, falls diese nicht in der Zweitlinie erfolgt ist. Da Axi-Cel in kurativer Intention verabreicht wird, sieht Gilead nur Therapien, die ebenfalls in kurativer Intention gegeben werden, als zVT im vorliegenden AWG. Lassen Sie mich nun kurz auf die Gründe eingehen, warum wir einen beträchtlichen Zusatznutzen für Axi-Cel sehen. Erstens. Ein bisher einzigartiger therapeutischer Fortschritt in dieser Indikation und das kurative Potenzial mit Axi-Cel. In der zulassungsrelevanten Studie ZUMA-1 lag die OS-Rate nach 60 Monaten bei 42,6 Prozent. Damit war knapp die Hälfte der Patienten auch fünf Jahre nach der Behandlung mit Axi-Cel noch am Leben. Aktuelle Sechsjahresdaten der ZUMA-1-Studie sind seit letzter Woche Donnerstag verfügbar und werden auf dem ASH im Dezember dieses Jahres präsentiert. Die dort gezeigte OS-Rate nach 72 Monaten von immer noch knapp 40 Prozent bestätigt das kurative Potenzial von Axi-Cel eindrücklich. Axi-Cel ist die einzige CAR-T-Zelltherapie, für die Daten für einen derart langen Zeitraum existieren. Zweitens. Übertragbarkeit auf den Versorgungsalltag. Die in der ZUMA-1-Studie erzielten Ergebnisse lassen sich im deutschen Versorgungskontext reproduzieren. So wiesen in der Registerstudie der German Lymphoma Alliance und dem Deutschen Register für Stammzelltransplantation 74 Prozent der Patienten ein objektives Therapieansprechen mit Axi-Cel auf und 42 Prozent der Patienten sogar ein vollständiges Therapieansprechen. Das OS nach 12 Monaten lag für Axi-Cel im deutschen Patientenkollektiv bei circa 55 Prozent. Neueste Ergebnisse werden wiederum auf dem ASH im Dezember erwartet. Drittens. Vergleichende Auswertungen von hochqualitativen Registerdaten. Die Analyse des französischen DESCAR-T-Registers durch Bachy et al. stellt unserer Meinung nach die bestverfügbare Evidenz zur Ableitung des Zusatznutzens von Axi-Cel dar. Lassen Sie mich kurz die Gründe dafür benennen. Erstens. Das DESCAR-T-Register kann als französische Version der anwendungsbegleitenden Datenerhebung angesehen werden. Das Register ist verpflichtend, unabhängig und hat eine hohe Qualitätskontrolle. Zweitens. In der Studie von Bachy et al. wurden die beiden CAR-T-Produkte Axi-Cel und das als zVT benannte Tisagenlecleucel, kurz Tisa-Cel, verglichen. Drittens. Die Studie von Bachy et al. wurde nach höchsten wissenschaftlichen Standards durchgeführt und hochrangig im „Nature Medicine“ publiziert und ist aufgrund der verfügbaren Details im Artikel wie im Supplement auch äußerst transparent. Besonders sticht das exzellente Matching in dieser Arbeit hervor, dieses ist zentral für die Aussagesicherheit bei nichtrandomisierten Studien. Es wurden zwei international anerkannte Methoden angewandt. Sowohl mit dem Propensity-Score-Matching als auch mit dem Inverse-Probability-of-Treatment-Weighting konnten jeweils statistisch belastbare Ergebnisse gezeigt werden: eine deutlich höhere Wirksamkeit von Axi-Cel versus Tisa-Cel bei gleichzeitig mehr Nebenwirkungen. Das mit dem Propensity-Score-Matching gezeigte Hazard Ratio für das OS lag bei 0,63 mit einem 95prozentigen Konfidenzintervall von 0,45 bis 0,88. Das mit dem Inverse-Probability-of-Treatment-Weighting berechnete Overall-Survival-Hazard-Ratio betrug 0,71 mit einem 95-prozentigem Konfidenzintervall von 0,54 bis 0,93; jeweils berechnet auf der Basis von Einjahresdaten. Extensive Sensitivitätsanalysen unterstützen diese Ergebnisse. Das IQWiG sieht die Auswertung von Bachy et al. als nicht bewertungsrelevant an. Die Gründe hierfür sind: Erstens. Da wir weder Zugriff auf die Primärdaten des DESCAR-T-Registers haben noch an der Bachy-Arbeit beteiligt waren, konnten wir leider weder den geforderten Studienplan noch den SAP, noch die vollumfängliche Darstellung der UE vorlegen. Auch ist keine systematische Identifikation der Confounder in der Bachy-Arbeit dargestellt. Zweitens. In der Studie von Bachy et al. wurde ab Infusion und nicht ab Therapieentscheidung analysiert, und somit liegt eine Verletzung des ITT-Prinzips vor. Allerdings wurde in einer Sensitivitätsanalyse der Effekt, statt des Infusionszeitpunkts den Zeitpunkt der CAR-T-Bestellung zu verwenden, untersucht. Diese Analyse führte zu qualitativ identischen Ergebnissen. Das OS war statistisch länger für Patienten, die mit Axi-Cel statt mit Tisa-Cel behandelt worden waren. Aus unserer Perspektive ist die zentrale Frage dieser Nutzenbewertung, ob der G-BA hochqualitative Auswertungen von belastbaren Registerdaten akzeptiert, die der pU nicht selbst durchgeführt hat, das heißt, bei dem der pU keinen direkten Zugriff auf die Primärdaten, Studienberichte und Analysepläne hat; denn dies ist die einzige wirkliche Limitation der im Dossier eingereichten Auswertung der DESCAR-T-Studie von Bachy et al. In der Gesamtschau gibt es einen außergewöhnlich großen und belastbaren Register-basierten Evidenzkörper. Demnach ist die Wahrscheinlichkeit, dass Axi-Cel das Gesamtüberleben signifikant gegenüber Tisa-Cel verlängert, sehr hoch. Entsprechend wird dies auch im Behandlungsalltag umgesetzt bzw. sind die Produkte in den Leitlinien auch so positioniert. Unter Berücksichtigung aller vorliegenden Evidenz lässt sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für Axi-Cel im vorliegenden Anwendungsgebiet ableiten. Nun bedanke ich mich ganz herzlich für Ihre Zeit und Ihr Zuhören und hoffe auf eine angeregte Diskussion. – Danke.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Welte, für diese Einführung. – Ich fange mit der Studie von Bachy et al. an und frage DGHO, DAG-HSZT und die GLA: Sie haben in Ihrer Stellungnahme auch gesagt, dass vergleichende Registerstudien wie eben die Arbeit von Bachy et al. Berücksichtigung finden sollten. Sie bewerten das französische DESCAR-T-Register auch als, ich sage mal, valide. Welche relevanten Schlussfolgerungen ergeben sich aus Ihrer Sicht aus dieser Studie von Bachy et al., vor allen Dingen vor dem Hintergrund der vom IQWiG geäußerten Kritikpunkte, wie zum Beispiel fehlender systematischer Identifikation von potenziell relevanten Confoundern und der Verletzung des ITT-Prinzips? Ist das relevant? Oder: Kann man sagen: „Es ist trotzdem bewertungsrelevant“? – Ich sehe, als Erster hat sich Herr Professor Dreger gemeldet, bitte schön.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Wenn wir davon ausgehen, dass wir in der dritten Linie oder in späterer Linie nur mit den CAR-T-Zellen ein potenziell kuratives Therapieprinzip vor uns haben – die autologe Stammzelltransplantation kommt da eigentlich aus verschiedenen Gründen nicht mehr infrage –, dann wäre tatsächlich die zweckmäßige Vergleichstherapie das Tisa-Cel oder eben das Liso-Cel. In der Bachy-Arbeit wurde das Tisa-Cel mit sehr viel Aufwand verglichen, wie das in einer Registerstudie überhaupt nur möglich ist, und man kam zu dem Ergebnis, dass die Wirksamkeit von Axi-Cel besser ist. Das deckt sich mit unseren eigenen publizierten Daten; das deckt sich auch mit den britischen Daten. Es gab übrigens Anfang des Jahres eine Arbeit von Roddie et al. in „Blood Advances“, wo sehr schön gezeigt wird, dass Tisa-Cel insbesondere bei den Patienten, die – da haben wir jetzt wieder das Bridging – keine gute Krankheitskontrolle vor der CAR-T-Zelltherapie haben, wesentlich schlechter läuft als Axi-Cel. Das sage ich vielleicht noch mal als Rückgriff auf das, was wir eben besprochen haben. Das deckt sich auch mit den eigenen Erfahrungen, die wir im klinischen Alltag mit diesen beiden Produkten gemacht haben. Das Resultat ist – das darf ich, glaube ich, behaupten –, dass Tisa-Cel in der dritten Linie eigentlich gar keine Rolle mehr spielt, sondern das Feld jetzt allein von Axi-Cel und Liso-Cel abgedeckt wird, weil die Effizienzdaten einfach besser sind. Natürlich können retrospektive Studien, Registerdaten, nicht den Qualitätsanspruch einer prospektiven randomisierten Studie erfüllen; aber sie können auf jeden Fall trotz systemimmanenter Schwächen Anhaltspunkte liefern, die dann natürlich auch praktische Bedeutung haben. Wenn wir das alles negieren, wenn wir schon aus grundsätzlichen Erwägungen heraus solche Studien, auch so gute, wie es die französische eigentlich ist, nicht akzeptieren können, dann brauchen wir auch keine Register mehr zu führen.

Danke schön, Herr Professor Dreger. – Herr Professor Lenz.

Ich glaube, Herr Dreger hat es eigentlich schön zusammengefasst. Um es vielleicht noch einmal zu verstärken: Ich glaube, die Evidenz, dass Axi-Cel wirksamer als Tisa-Cel ist, ist über verschiedenste Datensets fassbar. Deshalb, glaube ich, werden auch diese Real-World-Daten, die natürlich Schwächen haben, dadurch validiert. Man muss auch sagen – das ist zwar ein indirekter Vergleich –: In der zweiten Linie ist ja auch die Tisa-Cel-Studie, die BELINDA-Studie, im Vergleich zur ZUMA-7, die positiv ist, negativ gewesen. Deshalb ist es tatsächlich so, dass Tisa-Cel in der Behandlung keine Rolle mehr spielt. Bei uns – um wieder aus persönlicher Sicht darüber zu reden, aber das machen ja viele andere Kolleginnen und Kollegen genauso – wird das Tisa-Cel in der dritten Linie nicht mehr und damit gar nicht mehr eingesetzt, weil wir einfach der Meinung sind, dass es weniger wirksam ist als das Axi-Cel, um das es heute geht. Liso-Cel hat sicherlich die gleiche Wirksamkeit wie das Axi-Cel.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lenz. – Frau Müller von der KBV hat eine Frage.

Vielen Dank, Professor Hecken. – Die AkdÄ hat sich jetzt noch nicht dazu geäußert, macht das aber vielleicht noch. Ich habe das jetzt so mitgenommen: Wir haben in dieser Bachy-Studie einen OS-Vorteil – der wurde eben auch zitiert –, ein Hazard Ratio von 0,61 – oberes KI: 0,79 – für Axi-Cel versus Tisa-Cel. Wir haben diese ganzen Probleme mit den Confounder-Adjustierungen. Das wurde übrigens für beide Methodiken – das gilt sowohl für die Propensity-Score-Adjustierung als auch für die IPTW-Analyse – nicht begründet. Und wir haben nur zu spezifischen UE Daten, also nicht zu den Gesamtraten. Es ist, denke ich, etwas schwierig, auf dieser Grundlage eine Nutzen-Risiko-Bewertung durchzuführen. Jetzt ist meine Frage: Das reicht Ihnen aber zusammen mit anderen, eigenen Daten und Daten aus Großbritannien, die wir jetzt hier nicht vorliegen haben, auf die Sie aber abgehoben haben, um zu sagen, dass Tisagen anders als Lisocabtagen und Axicabtagen in der Third Line des Diffuse Large B-Cell Lymphoma keine Rolle mehr spielen würde? Denn der Effekt ist ja nicht riesig, um es vielleicht noch einmal etwas pointierter zu sagen. Vielleicht kann die AkdÄ dazu auch noch einmal etwas sagen.

Ja. – Wir gehen aber jetzt der Reihe nach vor. Jetzt gebe ich Herrn Lenz das Wort, danach sind Herr Dreger und Herr Krause dran, und dann ist Frau Nink an der Reihe. – Bitte schön, Herr Lenz.

Es ist, wie ich es gerade schon gesagt habe: Es gibt eben unterschiedliche Datensets, unterschiedliche Studien. Wenn man sich die JULIET-Studie anschaut, sieht man: Die Ansprechraten sind eben doch niedriger als unter Axi-Cel. Das alles sind zum Teil kleine Datensets und schwierige, indirekte Vergleiche; das ist mir völlig klar. Trotzdem hat es genau zu dem, was Sie in Ihrer Frage ansprechen, geführt: Tisa-Cel spielt in der klinischen Routine keine Rolle mehr, wenn man sich das Gesamtspektrum der CAR-T-Zentren in Deutschland anschaut.

Danke schön. – Herr Professor Dreger.

Ich kann das nur wiederholen bzw. verstärken: Letztlich sind das alles keine glasklar, gut herausgearbeiteten Daten, wie wir sie in einer randomisierten Studie erreichen könnten. Aber sie sind alle kongruent, also alle retrospektiven Daten, die wir haben, deuten darauf hin, dass die Effektivität von Axi-Cel letztlich einfach größer ist als die von Tisa-Cel. Oder umgekehrt bzw. besser gesagt: Tisa-Cel ist sicher besser verträglich, hat vor allem weniger neurologische Nebenwirkungen, aber das gleicht diesen Nachteil der schlechteren Krankheitskontrolle nicht aus, sodass eben tatsächlich auch das Überleben, selbst bei den älteren Patienten, mit dem wirksameren, wenngleich auch nebenwirkungsträchtigeren Produkt besser zu sein scheint. Ich persönlich habe schon lange keinem Patienten mit dieser Indikation mehr Tisa-Cel verordnet, einfach auch aus den persönlichen ungünstigen Erfahrungen, die wir damit haben. Ich weiß, das ist kein hartes Argument. Aber in der Summe, wie gesagt, ist das alles kongruent, und man wäre eigentlich schlecht beraten – das ist auch den Patienten gegenüber schlecht zu verantworten –, wenn es all diese Daten gibt, zu sagen: Ach nein! Du bekommst jetzt doch das andere.

Danke schön. – Jetzt hat Herr Professor Krause, AkdÄ, das Wort. Dann folgen Herr Professor Dreyling und Frau Nink. Danach frage ich Frau Müller, ob ihre Frage beantwortet ist.

Auch wir haben das Thema diskutiert, und wir können alle diese Argumente nachvollziehen, die darauf hindeuten, dass Axi-Cel vermutlich das potentere Produkt ist, gleichzeitig mehr Nebenwirkungen hat; aber von der Endbewertung sehen wir es doch deutlich kritischer. Es gibt einfach Lücken in dieser Datenbasis, und es besteht auch ein gewisser Widerspruch in dem Anspruch. Der pharmazeutische Unternehmer hatte einleitend gesagt, es sei eine Sprunginnovation. Jetzt geht es aber um den Vergleich mit einem Konkurrenzprodukt, was in ähnlicher Weise innovativ ist. Man hat so das Gefühl, es ist weniger potent, aber wirklich herauszuarbeiten, dass man da einen eindeutigen Vorteil konstatieren kann, damit tun wir uns schwer.

Herzlichen Dank, Herr Professor Krause. – Herr Professor Dreyling erhält jetzt das Wort. Herr Ludwig hat sich noch gemeldet, dann Frau Nink, dann Frau Müller. – Herr Professor Dreyling, bitte.

Aus der klinischen Praxis heraus möchte ich ganz kurz sagen: Es ist ganz einfach: Das Bessere ist der Feind des Guten. Die Einführung der CAR-T-Zellen generell war eine Sprunginnovation. Wirklich alle Sets – mit den schon diskutierten Schwächen; denn retrospektive Daten haben natürlich potenziell Bias – zeigen genau in die gleiche Richtung, und das entspricht auch dem persönlichen Empfinden in der eigenen Serie. Es ist relativ klar, dass das Axi-Cel wirksamer ist. Es ist auch relativ klar, dass die Neurotoxizität höher ist. Mit Liso-Cel wird diese Lücke jetzt geschlossen, sage ich mal. Aufgrund dessen ist es einfach so, dass Tisa-Cel eigentlich so gut wie gar nicht bei uns eingesetzt wird.

Herzlichen Dank, Herr Professor Dreyling. – Herr Professor Ludwig, AkdÄ.

Prinzipiell kann ich mich dem, was die Kollegen aus der Hämatologie und Onkologie gesagt haben, anschließen. Die AkdÄ hat deswegen auch am Ende die Anerkennung eines Anhaltspunktes für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen empfohlen. Wir müssen aber ganz klar sagen, dass wir natürlich erhebliche Probleme in der Evidenzbasis dieser Bewertung haben, weil wir einfach aufgrund der heute verfügbaren Therapiestrategien, neben Polychemotherapie, Hochdosischemotherapie, einigen monoklonalen Antikörpern, die bei hochmalignen Lymphomen wirksam sind, Schwierigkeiten haben, ausreichend vergleichende klinische Studien durchzuführen. Zu dieser Frage „Axi-Cel versus Tisa-Cel“ kann ich mich nicht äußern, weil ich davon zu wenig verstehe. Aber insgesamt ist die Evidenzbasis für diese neuartigen Therapien derzeit problematisch und die Evaluation des Zusatznutzes dementsprechend auch. Auf der anderen Seite bin ich fest davon überzeugt, dass die CAR-T-Zellen eine wesentliche – ob das nun eine Sprunginnovation oder einfach eine wesentliche Verbesserung ist, sei mal dahingestellt – Verbesserung der Therapiealternativen bei Patienten ist, die mit den herkömmlichen Therapien bei hochmaligen Lymphomen nicht ausreichend behandelt wurden und rezidivierten; dem stimmt die AkdÄ vollkommen zu. Aber, wie gesagt, ich glaube, dass die vorgelegten Daten derzeit letztlich nicht klar erlauben, zu beurteilen, wie groß der tatsächliche Zusatznutzen ist, weil die Durchführung klinischer Studien in dieser Situation mit ausreichenden Patientenzahlen und entsprechend relevanten Endpunkten einfach extrem schwierig ist. Deswegen ist das Votum aus Sicht der AkdÄ eindeutig: Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Ludwig. – Jetzt bekommt Frau Nink das Wort. Danach ist Frau Müller an der Reihe, dann folgt Frau Ludwig vom GKV-SV. – Frau Nink, IQWiG, bitte.

Vielen Dank. - Ich möchte weniger eine Frage stellen, als vielmehr noch einmal kurz sortieren; denn es wurden jetzt auch einige Aspekte aus der Bachy-Studie angesprochen. Natürlich sehen wir grundsätzlich auch die Möglichkeit, nicht-randomisierte Studien heranzuziehen. Für den Kontext der anwendungsbegleitenden Datenerhebung ist das ja auch an verschiedenen Stellen bereits beschrieben worden. Natürlich spielen krankheitsspezifische Register hier eine ganz bedeutende Rolle. Aber wir müssen gleichzeitig sehen, dass es auch methodische Limitationen gibt bzw. dass gegebenenfalls bestimmte Daten in den Registern zum Beispiel nicht erfasst werden. Das, was uns jetzt hier ganz zentral gefehlt hat, ist die Auseinandersetzung mit potenziellen Confoundern, und natürlich fehlt auch die Erhebung einiger Endpunkte wie beispielsweise eine umfassende Erhebung der Nebenwirkungen. Ich würde aber gerne auch kurz noch etwas zum OS-Effekt sagen, der jetzt eben beschrieben wurde. Der OS-Effekt, der beschrieben wurde, war der OS-Effekt mit einer Operationalisierung ab Infusion. In der Studie Bachy ist der Effektschätzer für die andere Operationalisierung, nämlich ab Therapieentscheidung bzw. hier ab Bestellung der CAR-T-Zellen leider nicht berichtet. Das, was hier aber berichtet ist, ist der p-Wert. Der p-Wert liegt bei 0,038. Das heißt, in dieser Situation ist davon auszugehen, dass die Hazard Ratio ganz, ganz knapp statistisch signifikant wird. Wir müssen uns schon auch Folgendes überlegen: Wir sind hier nach wie vor in einer Situation, in der wir eine nicht-randomisierte Studie haben. Also selbst bei einer optimalen Kontrolle für Confounder und anderem, was man alles machen kann, würden wir hier natürlich noch eine Restunsicherheit sehen. Das heißt, wir würden hier keinen dramatischen Effekt erwarten, aber wir würden schon eine verschobene Hypothesengrenze sehen, die wir im Bereich von 0,2 bis 0,5 für die Hazard Ratio einsortieren würden. Von daher muss man sagen: Der Effekt, der hier ab Infusion für das OS berichtet wird, auch wenn wir den genauen Effektschätzer nicht kennen, wird auf jeden Fall nicht groß genug sein, um nicht allein durch Störgrößen erklärt werden zu können. Das noch einmal zur Einsortierung des OS-Effekts aus der Studie Bachy.