Oral hearing: Ivosidenib (Cholangiokarzinom mit IDH1-R132-Mutation, nach mind. 1 Vortherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie herzlich zur zweiten Anhörung zu Ivosidenib, jetzt Cholangiokarzinom. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der Fb-Med vom 16. Oktober 2023, zu der Stellung genommen haben der pharmazeutische Unternehmer Servier Deutschland, als weiterer pharmazeutischer Unternehmer Taiho Oncology Europe, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie zusammen mit der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft in einer gemeinsamen Stellungnahme. Wir haben eine Einzelstellungnahme von Herrn Professor Dr. Heinemann. Als Verband hat der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen. Ich muss auch jetzt wieder die Anwesenheit für das Protokoll feststellen. Für Servier müssten anwesend sein Herr Dr. Ezernieks, Frau Dr. Wodtke, Frau Dr. Klein und Frau Riediger-Röhm, für die DGHO Herr Professor Dr. Arnold und Herr Professor Dr. Wörmann, für die DGVS Herr Professor Dr. Bitzer, für die LMU München Herr Professor Dr. Heinemann, für Taiho Oncology Herr Harlin und Frau Hipp, für den BPI Herr Dr. Wilken und Herr Dr. Reisländer und für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das für den pU? – Herr Ezernieks, bitte.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, im Rahmen dieser zweiten Anhörung zur Nutzbewertung des Wirkstoffs Ivosidenib, nun beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Cholangiokarzinom, kurz CCA, Stellung nehmen zu dürfen. Kurz zum Team: Frau Dr. Anke Klein als Leiterin Medical Affairs ist für medizinische Fragen zuständig, Frau Dr. Ursula Wodtke aus Sicht der Zulasserin, und Frau Riediger-Röhm ist für das Dossier federführend zuständig gewesen. Mein Name ist Juris Ezernieks, ich leite die Abteilung Markzugang bei Servier. In meinen einleitenden Worten möchte ich gerne auf drei Punkte eingehen: Erstens. Die intensiv vorbehandelten Patienten finden sich sehr selten und sind schwerstkrank. Zweitens, die in der Zulassungsstudie gezeigten Vorteile im Gesamtüberleben und drittens die vom G-BA kritisierte Crossover-Korrektur im Gesamtüberleben. Zum ersten: Gallengangkarzinome sind eine sehr seltene Tumorentität, die weniger als drei von 100.000 Menschen in Europa betreffen. Das entspricht weniger als einem Prozent der maligen Tumoren. Die Prognose des CCA ist insgesamt bereits sehr ungünstig. Im vorliegenden Anwendungsgebiet spricht man vom metastasierten Gallengangkarzinom, das nach mindestens einer systemischen Therapie fortgeschritten ist. Es gibt für diese Patienten keine Heilungschancen und die Therapie ist palliativ. Die Überlebensprognose beträgt im Schnitt nur noch wenige Monate und das Ziel einer Therapie ist es somit, die Überlebenszeit zu verlängern, die tumorbedingten Symptome zu lindern und dadurch das Allgemeinbefinden und die Lebensqualität des Patienten zu verbessern. Es gibt bis heute für die IDH-1-mutierten Patienten keinen anerkannten wirksamen Therapiestandard. Der Bedarf für neue Behandlungsoptionen ist nach wie vor sehr hoch. Zum zweiten Punkt: Ivosidenibs Zulassungsstudie ClarIHDy ist die erste Studie, die bei Patienten mit metastasiertem und fortgeschrittenem CCA mit einer IDH-1-Mutation einen eindeutigen Vorteil im Gesamtüberleben zeigen konnte. Die Behandlung mit Ivosidenib führt gegenüber Best Supportive Care nach Adjustierung für den Behandlungswechsel zu einer signifikanten und klinisch relevanten Verlängerung der adjustierten medianen Überlebenszeiten von 10,3 Monaten im Vergleich zu 5,9 Monaten im Placebo + BSC-Arm. Zudem waren im Ivosidenib-Arm nach einem Jahr noch 42 Prozent aller Patienten am Leben, im adjustierten Vergleichsarm waren es lediglich 22 Prozent. Darüber hinaus konnte bei weit über der Hälfte der Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht werden. Zudem bestätigt die beeindruckende Verlängerung des progressionsfreien Überlebens mit einer Hazard Ratio von 0,37 die hohe Wirksamkeit der Therapie. Damit stellt Ivosidenib eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens für diese Patienten dar. Anders als der G-BA erachten wir die für die Auswertung verwendete Adjustierungsmethodik für die Behandlungswechsler - englisch: Crossover - für höchst relevant. Damit komme ich zum dritten Punkt: In der ClarIHDy-Studie wurde bewusst ein patientenzentriertes Studiendesign gewählt. Dies ermöglichte, dass Patienten aus dem BSC-Arm bei einem Progress der Erkrankung zu einer Behandlung mit Ivosidenib wechseln konnten. Da all diese Patienten trotz einer wirksamen Behandlung mit Ivosidenib nach Progress zum BSC-Arm der Studie gezählt wurden, ist es selbsterklärend, dass hier eine Verzerrung zu Ungunsten Ivosidenibs erzeugt wird. Über 70 Prozent der Patienten des BSC-Arms nahmen diesen Behandlungswechsel in Anspruch, und deshalb müssen die Ergebnisse des Gesamtüberlebens um die Verzerrung korrigiert werden. Die hierbei verwendete RPSFT-Methode entspricht dabei den wissenschaftlich anerkannten Standards. Die Entscheidung, den Patienten diese Chance nicht zu verwehren, erfolgte bewusst in Absprache mit Patientenorganisationen. Wir leiten damit die Forderung ab, nach entsprechender Adjustierung das Gesamtüberleben zu berücksichtigen und die statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens anzuerkennen. In der Gesamtschau bringt Ivosidenib als einzige zielgerichtete Therapieoption für diese intensiv vorbehandelten und schwerstkranken Patienten einen Vorteil im Gesamtüberleben bei einem gut tolerier- und kontrollierbaren Sicherheitsprofil. In Summe leiten wir daraus einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen ab. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit, wir freuen uns jetzt auf die Diskussion mit Ihnen.

Danke schön für diese Einführung. Die erste Frage knüpft an das Studiendesign und die Möglichkeit eines Crossovers an. Sie haben ausgeführt, dass diese Entscheidung bezogen auf das konkrete Design nach Gesprächen mit Patientenorganisationen und anderen getroffen worden wäre. Im EPAR wird ausgeführt, dass das CHMP im Rahmen eines scientific advice geraten hat, ein aktiv kontrolliertes Design ohne Crossover und mit OS als primärem Endpunkt jedenfalls einmal sorgfältig zu prüfen. Sie führen dazu in Ihrer Stellungnahme aus, dass das OS als primärer Endpunkt aufgrund der Seltenheit der Erkrankung zu einer unverhältnismäßig langen Rekrutierungs- und Studiendauer geführt hätte. Vielleicht können Sie dazu noch zwei, drei ergänzende Ausführungen machen, damit wir das auch im Wortprotokoll stehen haben.

Der Hauptgrund, PFS als primären Endpunkt zu wählen, lag in der Patientenzentriertheit des Designs. Es wurde überlegt, OS oder PFS zu wählen, und nach Rücksprache mit Patientenorganisationen haben wir uns für das PFS entschieden, um die Möglichkeit zum Crossover zu bieten, was beim OS nicht gegangen wäre. Zusätzlich geht die Rekrutierung schneller, weil beim OS als primärem Endpunkt immer eine größere Patientenpopulation nötig wäre und damit eine längere Rekrutierungszeit verbunden ist. Aber das Hauptargument für uns war, dass durch die Patientenzentrierung des Designs die Möglichkeit bestand, auf eine wirksame Therapie zu wechseln, die von 70 Prozent der Patienten wahrgenommen wurde, was wiederum den Mangel an Therapieoptionen zeigt.

Danke schön, Frau Wodtke. – Daran anschließend eine zweite Frage an die Kliniker: Wie bewerten Sie den beobachteten Vorteil beim Endpunkt PFS von medianen 1,3 Monaten aus klinischer Sicht? Was kann man dazu sagen? Wer möchte dazu von den Klinikern eine Einordnung vornehmen? – Herr Professor Heinemann.

Ich glaube, Herr Hecken, es ist unbestritten, dass gerade bei vorbehandelten Patienten mit gastrointestinalen Tumoren die Mediane nicht so relevant sind wie die Hazard Ratios. Ich glaube, das muss man zunächst einmal ganz klar festhalten. Die Hazard Ratio von 0,37 mit einem p-Wert von kleiner 0,0001 ist für uns Kliniker höchst relevant. Dagegen steht sozusagen der Unterschied im Median 2,7 gegen 1,4 Monate sicherlich zurück. Das muss man akzeptieren, aber das ist auch nicht anders erwartet gewesen. Wir betrachten hier also eher den späteren Teil der Überlebenskurve.

Danke schön. – Herr Wörmann, Sie haben am Anfang auch die Hand gehoben.

Ich wollte mich nur melden, weil die Kollegen so zurückhaltend waren. Bei den Stellungnahmeverfahren waren sie viel intensiver dabei. Ich glaube, der Punkt ist, sie machen es richtig, dass der Median nicht sehr groß ist. Die wichtigeren Punkte für uns sind, dass die Remissionsrate deutlich höher ist und dass es auch in Parametern der Patient-Reported Outcomes Vorteile gibt zugunsten des Ivosidenib-Arms. Das ist, glaube ich, der Grund. Noch einmal zurück zu Ihrer ersten Frage, warum Switching notwendig ist: Crossover ist ja nicht ganz formal. Ich glaube, es ist schwierig, den Patienten das Switching bei solchen erlebten Vorteilen vorzuenthalten. Es gibt sicher methodisch viele Diskussionen, ob das das richtige Modell ist. Bei uns wurde diskutiert, ob es komplett richtig eingesetzt wurde, was vielleicht etwas für eine spätere Diskussion ist. Aber bei solchen End-of-life-Situationen, in denen die Lebenszeit sehr kurz ist, glaube ich, kommen wir nicht drum herum. Wenn wir bei uns in unserem Versorgungskontext solche Studien durchführen wollen, wo die Patienten korrekt über alles aufgeklärt werden müssen, ist es, glaube ich, schwierig, ihnen das vorzuenthalten. Deshalb gibt es diese Begeisterung bei uns, wie Herr Heinemann es ausgedrückt hat. Es ist ein erheblicher Schritt nach vorne.

Danke schön, Herr Wörmann. – Ich habe jetzt Frau Klein vom pharmazeutischen Unternehmer, denn Frau Teupen von der PatV.

Ich möchte gerne ergänzen, dass das therapeutische Ziel von Ivosidenib das Erreichen einer stabilen Erkrankung aufgrund des Wirkmechanismus und der Differenzierung der Tumorzellen ist. Die Daten zum ersten Datenschnitt vom PFS in der Krankheitskontrollrate sind sehr relevant für die Patienten, zum Beispiel eine Krankheitskontrollrate von über 50 Prozent. Das heißt, diesen Daten kommt eine große Bedeutung zu, und sie sind auch für die Patienten von großer Relevanz. Bedeutsam ist logischerweise die Konsequenz daraus und das ist das Overall Survival.

Danke schön, Frau Klein. – Ich habe jetzt Frau Teupen, Frau Pitura und Herrn Sievers. Frau Teupen, PatV, bitte.

Wir haben keine Daten zur Symptomatik bzw. Lebensqualität aufgrund der niedrigen Rücklaufquoten ausgewertet. Vielleicht kann der Hersteller dazu etwas sagen, wie die Daten aussehen und wie hoch die Quoten genau waren. Zur Frage des Crossovers oder Switches: Dazu würden wir uns noch einmal mit unseren inländischen Patientenorganisationen austauschen. Wir kennen das Paper nicht. – Das vielleicht als erste Frage.

Danke schön. – pU?

Die Lebensqualitätsdaten wurden in der Studie erhoben. Wir haben sie vollständig dargestellt. Daraus ist zu erkennen, dass zumindest bei den Patienten, die geantwortet haben, die Lebensqualität vollumfänglich erhalten bleibt. Wir wissen, dass die Rücklaufquoten nicht dem entsprechen, was der G-BA anerkennt, aber aus unserer Sicht bestätigt sich hier dennoch das Gesamtbild, dass Tibsovo im Indikationsgebiet eine gute, verträgliche und effektive Therapie darstellt.

Danke schön, Frau Klein. – Frau Teupen, Nachfrage.

Nein, das ist, glaube ich, okay.

Dann Frau Pitura, KBV.

Meine Frage betrifft das gleiche Thema und richtet sich an das pharmazeutische Unternehmen. Bei den patientenberichteten Endpunkten zeigte sich die statistisch signifikante Verbesserung bei den Skalen psychische Funktion, kognitive Funktion und emotionale Funktion. Die Ergebnisse sind wegen dieser geringen Rücklaufquoten nicht in der Nutzenbewertung dargestellt und nicht für die Bewertung berücksichtigt worden. Im Dossier haben Sie festgestellt, dass sich bei den PROs insgesamt kein Beleg für einen höheren oder geringeren Nutzen zeigt, wie das eben auch in Ihrer Aussage klang. Ich wollte trotzdem noch mal genauer nachfragen. Können Sie bitte sagen, wie hoch die Rücklaufquoten bei den Endpunkten waren, bei denen sich die statistisch signifikanten Unterschiede zeigen? Inwiefern lassen sich hier trotz dieser geringen Rücklaufquoten vielleicht doch Schlüsse aus den Analysen ziehen? Es handelt sich beim metastasierten Cholangiokarzinom um eine besonders aggressive Erkrankung. Insbesondere bei den Patienten, die auf die Standardchemotherapie versagt haben, sind die Überlebenszeiten sehr kurz. Wie hoch waren die Rücklaufquoten bei den Endpunkten, bei denen sich Vorteile zeigten, und welche Schlüsse lassen sich daraus ziehen?

Danke schön, Frau Pitura. – Frau Riediger-Röhm.

Ich würde Ihre Frage gern hinten anstellen. Solange die Rücklaufquoten herausgesucht werden, machen wir mit der nächsten Frage weiter.