Oral hearing: Ivosidenib (Akute Myeloische Leukämie mit IDH1-R132-Mutation, Erstlinie, Kombination mit Azacitidin)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist Montag, Anhörungstag. Wir beginnen mit Ivosidenib, Anwendungsgebiet AML, Markteinführung. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 16. Oktober 2023, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Servier Deutschland GmbH, als weitere pharmazeutische Unternehmer AbbVie, Astellas und Otsuka Pharma GmbH, als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie und die Charité in einer gemeinsamen Stellungnahme und als Verbände der Verband forschender Arzneimittelhersteller und der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Servier Deutschland müssten anwesend sein Herr Dr. Ezernieks, Frau Dr. Wodtke, Frau Dr. Klein und Herr Dr. Weidl, für die DGHO Herr Professor Dr. Bullinger, Herr Professor Dr. Döhner und Herr Professor Dr. Wörmann, für Otsuka Pharma Frau Krug – sie fehlt – und Herr Dr. Wernitz, für AbbVie Deutschland Herr Dr. Klee und Frau Dr. Kinder, für Astellas Pharma Frau Zimmermann und Frau Yah, für den BPI Herr Dr. Wilken und Herr Dr. Reisländer und für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das?

Das mache ich.

Bitte schön.

Sehr geehrter Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, im Rahmen dieser Anhörung zur Nutzenbewertung des Wirkstoffes Ivosidenib bei neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie, kurz AML, Stellung nehmen zu dürfen. Kurz zu dem Team, das heute anwesend ist: Frau Dr. Anke Klein als Leiterin der Medical Affairs Abteilung ist für medizinische Fragen zuständig, Frau Dr. Ursula Wodtke als Leiterin der Zulassung, und Herr Dr. Daniel Weidl hat sich federführend für die Indikation AML um das Dossier gekümmert. Mein Name ist Juris Ezernieks, ich leite die Abteilung Marktzugang bei Servier. Aus unserer Sicht sind die drei folgenden Aspekte für die heutige Diskussion von besonderer Bedeutung: erstens die schlechte Prognose der betroffenen Patienten, zweitens der gezeigte bedeutsame Überlebensvorteil gegenüber der Standardtherapie und drittens das in der Nutzenbewertung kritisierte Verzerrungspotenzial. Zum ersten Punkt: Ivosidenib ist zugelassen für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter AML mit einer IDH1-Mutation, die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht geeignet sind. Die AML an sich hat bereits eine der schlechtesten Prognosen aller neu diagnostizierten Krebserkrankungen. Die hier zu diskutierenden betroffenen AML-Patienten, die bereits bei Diagnosestellung nicht mehr für eine intensive Chemotherapie infrage kommen, haben eine – mit Verlaub – sehr vernichtende Prognose mit einer Zweijahresüberlebensrate von nur etwa 15 Prozent. Die betroffenen Patienten haben also einen großen Bedarf für überlebensverlängernde und gut verträgliche Therapieoptionen. Zum zweiten Punkt: Ivosidenib ist eine dieser möglichen Optionen. Es ist die einzige gezielte Behandlungsoption für Patienten mit einer IDH1-Mutation. Dank des zielgerichteten Wirkmechanismus führt die Behandlung mit Ivosidenib in der Zulassungsstudie AGILE zu einer für die Patienten erheblichen und bis dato nie dagewesenen Verlängerung des medianen Überlebens von 7,9 Monaten im Vergleichsarm unter Standardbehandlung und mit Azacitidin auf über 29 Monate unter Ivosidenib. Ich wiederhole: von 7,9 auf über 29 Monate bei der Verlängerung des Überlebens der Patienten um fast zwei Jahre. Um diese Ergebnisse konkreter einordnen zu können: Nicht nur das mediane Gesamtüberleben deutet auf einen Paradigmenwechsel hin, auch die Hazard Ratio von 0,42 weist für Ivosidenib einen der stärksten Überlebensvorteile aus, der in Nutzbewertungen onkologischer Therapien bisher zu sehen war. Trotz der Kombinationstherapie mit der Standardtherapie Azacitidin stehen den positiven Effekten keine negativen Sicherheitssignale oder eine Verschlechterung der Lebensqualität gegenüber. Ganz im Gegenteil, neben dem noch nie dagewesenen Vorteil beim Gesamtüberleben führt die Behandlung mit Ivosidenib darüber hinaus zu einer Verringerung von Infektionen einer häufig lebensbedrohlichen und tödlich verlaufenen Komplikation der AML-Erkrankung. Allerdings sieht der G-BA für die Studie AGILE in einigen ihrer Endpunkte wie beispielsweise dem Endpunkt Gesamtüberleben ein unklares Verzerrungspotenzial und damit bin ich schon beim dritten Punkt angelangt. Aus unserer Sicht ist die Kritik nicht nachvollziehbar. Eine Verzerrung der Vorteile beim Gesamtüberleben findet weder durch ein Ungleichgewicht in den Studienarmen, in gewissen Begleiterkrankungen, die nicht signifikant oder relevant vorliegen, noch durch einen aufgrund von früherer Überlegenheit ethisch notwendigen und statistisch aufgearbeiteten, früheren Rekrutierungsstopp statt. Das Verzerrungspotenzial ist aus unserer Sicht als gering einzuschätzen. Darauf sind wir in unserer Stellungnahme ausführlich eingegangen. Für uns steht fest, keiner der in der Nutzbewerbung als möglicherweise verzerrenden Aspekte klassifizierten Umstände kann den herausragenden Vorteil im Gesamtüberleben infrage stellen. In der Gesamtschau bekräftigen wir damit unsere Ansicht, Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin in der vorliegenden Indikation einen erheblichen Zusatznutzen zuzusprechen, um diesen Meilenstein in der Behandlung schwerstkranker IDH1-mutierter AML-Patienten auch im Nutzenbeschluss entsprechend zu würdigen. Wir freuen uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank für diese Einführung. Ich knüpfe an den letzten Punkt an, den Sie adressiert haben und frage die Kliniker bezogen auf die in der Dosierbewertung adressierten möglichen Verzerrungen. Sie führen in Ihrer Stellungnahme aus, dass Faktoren wie zum Beispiel muskuloskeletale Erkrankungen oder die Anwendung von ACE-Hemmern im vorliegenden Anwendungsgebiet keinen prognostischen Effekt haben und es daher sehr unwahrscheinlich sei, dass diese Faktoren die Ergebnisse verzerren könnten. Das ist ein sehr wichtiger Punkt für die Bewertung. Vor diesem Hintergrund wäre ich dankbar, wenn Sie zu Beginn insbesondere auf diesen Punkt eingehen könnten. Ich sehe, Herr Professor Wörmann hat die Hand gehoben. Herr Prof. Wörmann.

Guten Morgen! Ich fange kurz an: Wir haben in unserer Stellungnahme mehrere Punkte gemacht, weil wir über die Bewertung aus der Fachberatung Medizin etwas erstaunt waren. Ganz grundsätzlich haben wir eine gezielte Therapie, eine orale Therapie und eine deutliche Verbesserung der Prognose. Das macht für uns eine sehr positive Grundeinstellung und ist ein bedeutsamer Fortschritt. Wir haben angemerkt, dass das nicht ganz so im leeren Raum ist, wie es noch vor einigen Jahren war, weil wir mit Venetoclax-Kombinationen inzwischen auch etwas zu vergleichen haben. Trotzdem ist der Fortschritt hier enorm. Kurz zu den beiden Experten, die wir eingeladen haben: Professor Döhner war Seniorautor der Publikation im New England Journal of Medicine und hat uns wesentlich beraten. Professor Bullinger ist der zweite Topexperte in Deutschland zur AML. Vielleicht wäre das die Reihenfolge, um diese Antwort zu geben.

Wunderbar. Dann mache ich mit Herrn Professor Döhner weiter. Herr Döhner, bitte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Vielen Dank, Bernhard. Ich kann die Ausführungen von Herrn Wörmann und des Vertreters der Firma Servier nur bestätigen. Wir haben hier einen nie dagewesenen Überlebensvorteil in einer randomisierten Studie, eine mediane Überlebenszeit von jetzt mit reiferem Follow-Up von 29,3 Monaten. Das ist eine Überlebenszeit, die wir in keiner Studie in der Vergangenheit gesehen haben. Klar, es kann nur einen indirekten Vergleich mit dem aktuellen Standard Venetoclax/Azacitidin geben. Wenn man sich die Überlebenszeiten der IDH1-mutierten Subgruppe in der VIALE-A-Studie anschaut, dann haben wir eine mediane Überlebenszeit von 10,2 Monaten. Wir haben mit der Kombination Azacitidin/Ivosidenib eine Verlängerung um fast das Dreifache. Den von Ihnen angesprochenen Punkt des Verzerrungspotentials kann ich in keiner Weise nachvollziehen. Muskuloskeletale Adverse Events haben keinerlei Bedeutung in dieser Altersgruppe hinsichtlich der Biologie der Erkrankung. Wir haben es mit einer Patientenkohorte mit einem medianen Alter von 76 Jahren zu tun, bei der wir sehr häufig muskuloskeletale Ereignisse wie Arthrose, degenerative Wirbelsäulenveränderungen, Osteoporose haben, die aber für die Erkrankung per se überhaupt keine Rolle spielen. Wichtig ist, dass die wichtigen prognostischen Faktoren zwischen den Armen gleich verteilt sind, und das sind sie, wenn man sich das mediane Alter und den ECOG-Performance-Status anschaut. Hier sehen wir sogar eine leicht höhere, numerisch höhere Zahl an ECOG-2-Patienten im Prüfarm. Wir haben eine gleiche Verteilung der sogenannten sekundären AMLs, die sich aus einem MDS entwickelt haben. Insgesamt kann ich dieses Verzerrungspotential nicht nachvollziehen. Wie gesagt, die außerordentlichen Ergebnisse, was die Überlebenszeit in dem Prüfarm anbelangt, möchte ich noch einmal betonen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Döhner. – Herr Professor Bullinger.

Ich habe Probleme mit meinem Mikrofon. – Ich kann dem von Herrn Döhner Gesagten nur zustimmen.

Man versteht Sie ganz schlecht, Herr Professor Bullinger. – Jetzt hört man nichts mehr, Herr Bullinger.

Ich kann dem von Hartmut Döhner Gesagten nur zustimmen. Für das Verzerrungspotenzial, das da angegeben wurde, gibt es aus meiner Sicht keine klinische Relevanz. Weitere Vorteile der Kombination sind die deutlich geringere Myelosuppression und die niedrigeren Infektionsraten und dementsprechend ein erheblicher Zusatznutzen für die Kombinationstherapie; also im Prinzip alles so, wie es Herr Döhner gesagt hat, plus die beiden Punkte on top. Das Verzerrungspotential, das gesehen wurde, ist, glaube ich, einfach zufallsbedingt, aber nicht klinisch relevant.

Herzlichen Dank, Herr Professor Bullinger. Ich habe noch eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, bevor ich für die Bänke öffne. An den pU: Können Sie uns bitte für das Protokoll noch einmal die Gründe für die Änderung des primären Endpunktes näher erläutern, damit wir das im Wortprotokoll niedergelegt haben? Wer macht das?

Das ist richtig. Wir hatten ursprünglich als Endpunkt Overall Survival gewählt. Wir befinden uns aber bei der AML in einer sehr seltenen Erkrankung. Die Patienten, die Ivosidenib erhalten sollen, müssen auch noch eine IDH1-Mutation besitzen. Sie können sich also vorstellen, dass die Rekrutierung schwierig ist. Um die Studiendauer in einem akzeptablen Rahmen zu halten und das Arzneimittel, für das ein dringender Bedarf besteht, den Patienten so früh wie möglich zur Verfügung stellen zu können, wurde sich dazu entschieden, den primären Endpunkt von OS zu EFS zu ändern. Das wurde mit der Zulassungsbehörde besprochen, befürwortet und in die statistischen Berechnungen einbezogen. OS wurde dann als Secondary Endpunkt beibehalten und man sieht, dass wir nicht nur beim EFS einen signifikanten Vorteil haben, sondern wie gerade ausgeführt wurde, eine nie dagewesene Verlängerung beim OS im Gesamtüberleben von über 29 Monaten.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Wodtke. – Jetzt Fragen durch die Bänke. Patientenvertretung? Wer möchte? – Frau Müller, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Ich möchte gern an das anknüpfen, was Professor Hecken eben gefragt hat. Ich habe eine Frage zur Entblindung, und dann geht es um die Relevanz des EFS in dieser Indikation. Zur Entblindung wollte ich fragen: Würden Sie durch eine Entblindung, die hier aufgrund der Entscheidung des Independent Data Monitoring Committee erfolgt ist, und den Rekrutierungsstopp beim OS eine Verzerrung sehen? Sprich: Würden Sie davon ausgehen, dass Patienten eher versterben, wenn sie wissen, dass sie nur eine Monotherapie erhalten haben? Die Frage geht an die Fachgesellschaften.

Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Wörmann.

Nein. – Ist das ausreichend klar?

Ausreichend klar. Das ist für das Protokoll. Ich wollte es noch einmal festhalten.

Frau Müller, Entschuldigung, wenn ich so unhöflich bin, aber wir haben viele Erkrankungen. Die AML ist früher, wie eben sowohl Herr Bullinger als auch Herr Döhner sehr deutlich gemacht haben, der Horror gewesen. Wir alle drei sind mit der AML groß geworden, mit der Lebenserwartung von Monaten und der Nichttherapiebarkeit dieser Gruppe von Patienten. Wir haben nie erlebt, dass irgendeine Art Placebo irgendetwas an der Prognose verbessert hätte. Insofern glaube ich, können wir es wirklich so deutlich sagen, wie ich es eben gesagt habe. Nein, es ist nicht zu erwarten, dass die Prognose beeinflusst wird. Wenn ich den zweiten Punkt wegen des EFS gleich mit angehen darf, oder wollen Sie es lieber später diskutieren?