Oral hearing: Bedaquilin (Neubewertung nach Fristablauf: Multiresistente pulmonale Tuberkulose)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Dies ist heute die achte Anhörung. Zunächst einmal Entschuldigung, dass Sie 20 Minuten warten mussten. Wir sprechen über Bedaquilin, ein Orphan, Neubewertung nach Fristablauf. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 1. November dieses Jahres. Wir sprechen über die Indikation multiresistente Tuberkulose. Wir haben schriftliche Stellungnahmen, bezogen auf die Dossierbewertung, vom pharmazeutischen Unternehmer Janssen-Cilag bekommen, vom Deutschen Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose für die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie, von der Deutschen Arbeitsgemeinschaft ambulant tätiger Ärztinnen und Ärzte für Infektionskrankheiten und HIV-Medizin e. V. Als Einzelstellungnehmer haben wir eine Stellungnahme von Herrn Professor Dr. med. Dr. h. c. Christoph Lange vom Forschungszentrum Borstel und von Herrn Privatdozent Dr. Dr. Jan Rybniker vom CMMC bekommen. Als Verband hat der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir Wortprotokoll führen und das entsprechend dokumentiert sein muss. Für den pharmazeutischen Unternehmer sind Herr Dr. Sindern, Frau Dr. Hilgard, Herr Brand-Weiner und Herr Laufenberg zugeschaltet, vom Forschungszentrum Borstel Herr Professor Dr. Dr. h. c. Lange, von der dagnä Herr Privatdozent Dr. Bickel, vom Universitätsklinikum Köln Herr PD Dr. Dr. Rybniker, vom DZK Herr Dr. Otto-Knapp sowie vom vfa Herr Dr. Rasch. Ich schlage vor, dass zunächst der pharmazeutische Unternehmer kurz einführt. Ich vermute, Sie machen das, Herr Sindern.

Das mache ich sehr gerne, vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren, bevor ich die aus unserer Sicht heute wichtigsten Punkte zusammenfasse, stelle ich Ihnen die Kollegin und die Kollegen vor. In der Abteilung Medizin ist Frau Dr. Gudrun Hilgard unter anderem für Bedaquilin verantwortlich und heute für alle medizinischen Fragen zuständig. Das Nutzendossier haben Herr Patrick Brand-Weiner und Herr Jan Laufenberg geschrieben. Mein Name ist Jörn Sindern. Ich leite bei Janssen die für Nutzenbewertung zuständige Abteilung. Die Tuberkulose ist die häufigste zum Tode führende bakterielle Erkrankung. Weltweit erkranken jedes Jahr über 10 Millionen Menschen daran. Die Einführung von Bedaquilin vor fast zehn Jahren war nicht nur die erste bedeutsame medikamentöse Neuentwicklung nach 40 Jahren, sondern dank Bedaquilin können heute deutlich effektivere Therapieregime für die besonders schwer zu therapierende multiresistente Tuberkulose zusammengestellt werden. Heute wird Bedaquilin sowohl von der WHO als auch der deutschen Leitlinie als fester Bestandteil jeglicher Therapieregime für die MDR-TB empfohlen. Der Empfehlung in der Leitlinie liegt die Evidenz aus mehreren RCTs zugrunde. Dabei wurden viele Regime, die in der Zusammenstellung der pharmakologischen Optionen und der Therapiedauer variieren, untersucht. Die Studien haben gezeigt, dass Regime mit Bedaquilin den Regimen ohne Bedaquilin überlegen sind. Bereits die Zulassung erfolgte auf der Grundlage einer RCT, der Studie C208. Diese Studie war Grundlage der ersten Nutzenbewertung im Jahre 2019, in der ein bedeutsamer Zusatznutzen von Bedaquilin festgestellt wurde. Der G-BA hat damals insbesondere aufgrund des Endpunkts Heilung einen beträchtlichen Zusatznutzen beschlossen. Bei insgesamt beeindruckenden Resultaten hatte die C208 eine Frage offengelassen. Es kam im Bedaquilin-Arm zu mehr Todesfällen als im Kontrollarm. Ein Kausalzusammenhang mit der Bedaquilin-Behandlung war ungesichert. So steht es derzeit auch in der Fachinformation. Um in dieser offenen Frage zu einer abschließenden Bewertung zu kommen, haben damals sowohl die EMA als auch der G-BA die Vorlage der Daten aus der RCT STREAM Stage 2 angefordert. In der Nutzenbewertung, die heute Gegenstand der Anhörung ist, wird die Frage gestellt, warum in der STREAM Stage 2 Bedaquilin über 40 Wochen gegeben wurde. Die Antwort ergibt sich aus einer wichtigen Forschungsfrage, die mit der Studie untersucht wird. Das ist die Frage, wie die Therapiedauer insgesamt verkürzt werden kann. Diese Frage lag bereits der Vorgängerstudie STREAM Stage 1 zugrunde. Es hatte sich zuvor gezeigt, dass nur etwas weniger als 60 Prozent von Patienten das damals von der WHO empfohlene Regime mit einer Therapiedauer von 120 Wochen abgeschlossen haben. Es bestand daher ein hoher medizinischer Bedarf nach wirksamen und sicheren Regimen in der MDR-TB bei gleichzeitig kürzerer Gesamttherapiedauer. Dabei wurde das damals neue und hochwirksame Bedaquilin zu einem wichtigen Bestandteil der untersuchten Regime, um diesen Bedarf zu decken. So kam es, dass die in der Studie STREAM Stage 2 untersuchten Regime zwar insgesamt kürzer sind als das in der Zulassungsstudie C208 verwendete, aber gleichzeitig Bedaquilin mit 40 Wochen länger gegeben wurde als in der C208, in der Bedaquilin über 24 Wochen verabreicht wurde. Das 24-Wochen-Regime war Grundlage der Fachinformation von Bedaquilin. So erklärt sich die 40-wöchige Gabe von Bedaquilin in der STREAM Stage 2. Die Unterschiede zwischen den Studiendesigns der Studien STREAM Stage 2 und C208 sowie etwaige damit verbundene Limitationen der STREAM Stage 2 waren zum Zeitpunkt der eben genannten Beauflagung durch die EMA bzw. die Befristung des G-BA auf die Ergebnisse der STREAM Stage 2 bekannt. Aber für die Beantwortung der offenen Frage des Ungleichgewichts der Todesfälle kann aus unserer Sicht die Studie ohne Einschränkung herangezogen werden. Denn wenn Bedaquilin bei einer 24-wöchigen Gabe mit einem höheren Mortalitätsrisiko verbunden sein sollte, sollte sich das erst recht bei einer 40-wöchigen Gabe zeigen. In der STREAM Stage 2 zeigt sich kein signifikanter Unterschied in der Mortalität. Es waren im Bedaquilin-Arm sieben Ereignisse unter 150 Patienten und im Kontrollarm vier unter 141. Es liegen drei weitere RCTs mit Bedaquilin vor, welche ebenfalls nicht für eine erhöhte Mortalität sprechen. In den drei Studien TB-PRACTECAL, NExT und DELIBERATE, die wir im Dossier ergänzend vorgelegt haben, findet sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied in der Mortalität. In der TB-PRACTECAL sind es drei Fälle unter 400 Bedaquilin-Patienten, hingegen sieben von 152 Patienten im Kontrollarm. In der Studie NExT sind es mit je vier gleich viele. In der DELIBERATE-Studie gibt es keine Todesfälle unter Bedaquilin. Weil Therapiedauer und Zusammenstellung der Therapieregime ein andauerndes und intensives Forschungsgebiet sind, unterscheiden sich alle Studien im Design. Aber da Bedaquilin nicht kürzer als 24 Wochen gegeben wird, ist die Evidenz aus der STREAM Stage 2 und den anderen genannten Studien für den Endpunkt der Mortalität, um den es hier geht, frei von Limitationen. Die STREAM Stage 2 kann daher als bewertungsrelevant für diesen Endpunkt angenommen werden. Die weiteren RCTs können für die Mortalität ergänzend herangezogen werden, auch wenn diese lediglich in publizierter Form vorliegen, zumal der Endpunkt ein objektiver Endpunkt ist. Wir haben der EMA die Ergebnisse der Studie STREAM Stage 2 in diesem November übermittelt und dabei die Streichung des Satzes bezüglich des Ungleichgewichts in der Mortalität in Kapitel 4.4, „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“, in der Fachinformation beantragt. Zudem wird die STREAM Stage 2 in Kapitel 5.1 dargestellt. Mit der Einreichung der konfirmatorischen Phase-III-Studie STREAM Stage 2 bei der EMA erfüllt Janssen die Voraussetzung für die Umwandlung von einer bedingten zu einer regulären Zulassung. Die Studie ist damit insofern auch zulassungsbegründend. Der in der Nutzenbewertung von 2019 festgestellte bedeutende Vorteil von Bedaquilin spiegelt sich in den genannten und im Dossier eingereichten RCTs wider. Wir sehen aus den Studien und der Evidenz aus fast zehn Jahren keinen Hinweis auf ein erhöhtes Mortalitätsrisiko unter Bedaquilin. Die einzig offene Frage bezüglich der Mortalität lässt sich nun abschließend beantworten. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. – Ich habe eine Frage an die Kliniker, damit wir auf den neuesten Stand kommen. Wie sieht derzeit der Therapiestandard bei der Behandlung der multiresistenten Tuberkulose in Deutschland aus? Welche Rolle spielt Bedaquilin – Herr Sindern hat es gerade angesprochen –, und über welchen Zeitraum wird es in der Regel angewendet? – Wer möchte beginnen? – Vielleicht Herr Professor Lange.

Gerne. – Wir haben in der Zeit von 2015 bis 2021, solange die Medizinische Klinik in Borstel noch existent war, circa 150 Patienten mit einer multiresistenten Tuberkulose behandelt. Bis auf vielleicht zwei oder drei haben alle Bedaquilin-basierte Therapien bekommen. Bedaquilin ist heute das Rückgrat einer jeden MDR-TB-Therapie, wenn es keine Bedaquilin-Resistenz gibt. Es gibt einen systematischen Review, basierend auf Daten von ungefähr 10.000 individuellen Patientendaten der Erstautorin Lan in „The Lancet Respiratory Medicine“. Die kommen zu dem Schluss, dass unter allen Medikamenten zur Zweitlinientherapie der Tuberkulose das Bedaquilin die geringsten Nebenwirkungen hat. Die Nebenwirkungen, die auftreten, sind kosmetische Nebenwirkungen. Es ist eine Verlängerung der PQ-Zeit, ohne dass es klinische Korrelate gibt. Man sucht händeringend in der Literatur nach kardialen Ereignissen, die mit dieser PQ-Zeit-Verlängerung einhergehen. Es gibt bis auf eine Handvoll Fälle weltweit seit 2014 eigentlich keine. Sie fragen zu dem Standard. Es ist heute das beste Medikament in der Tuberkulosetherapie. Es ist das Rückgrat einer jeden MDR-TB-Therapie, wenn das Medikament verfügbar ist. Man setzt es in Deutschland in der Regel länger als sechs Monate ein. Die Zulassung ist für sechs Monate. In den alten Therapieregimen wird es noch 18 Monate gegeben. Die neuen Therapieregime, die von der WHO seit Dezember 2022 favorisiert sind, laufen über sechs Monate.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lange. – Herr Bickel oder Herr Rybniker, eine Ergänzung oder Zustimmung?

Von meiner Seite eher eine praktische Aussage. Wir haben in den letzten Jahren bedeutend weniger MDR-Patienten behandelt. Es sind nur wenige Fälle. Wir waren aber sehr froh, dass Bedaquilin und jetzt die neueren Kombinationen, die jüngst in der WHO- und der deutschen Empfehlung gegeben werden, zur Verfügung stehen. Denn wir können jetzt für sechs, vielleicht neun Monate therapieren, wo wir früher eine Therapie 18 bis 20 Monate durchführen mussten und die vor allem intravenös oder intramuskulär täglich über mehrere Monate gegeben werden musste. Das ist bei jungen Leuten oftmals möglich, es ist auch ambulant abbildbar, geht aber mit den entsprechenden Komplikationen, Problemen und dem logistischen Aufwand einher. Auch die Dauer der Überwachung ist zu nennen. Die neueren Therapieregime können ausschließlich in Tablettenform gegeben werden. Es ist eine deutlich kürzere Therapiedauer. Das macht es für uns in der ambulanten Medizin wesentlich einfacher, die Therapie zu überwachen.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Bickel. – Herr Dr. Rybniker.

Vielen Dank. – Ich möchte meinen Vorrednern in allen Punkten zustimmen. Wir behandeln jetzt gerade auf der Station in der Uniklinik Köln, auf der ich zuständig bin, drei Patientinnen mit einer multiresistenten Tuberkulose, die das Medikament erhalten. Vielleicht einen letzten Punkt dazu. Das Medikament erlaubt uns viel größere Freiheiten bei der Koadministration von anderen Substanzen, gerade bei den Patientinnen und Patienten, die eine HIV-Koinfektion haben. Da gab es früher mit dem Standard of Care der komplett sensiblen Tuberkulose, dem Rifampicin, immer Probleme. Tatsächlich ist das mit den neuen Bedaquilin-haltigen Regimen nicht mehr der Fall. Somit ist das für uns in der Behandlung dieser Patienten ein großer Schritt nach vorne.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Rybniker. – Jetzt schaue ich in die Runde: Patientenvertretung, Bänke, Fachberatung Med, Fragen? – Frau Bickel, KBV.

Vielen Dank. – Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Sie haben gesagt, dass Sie Mitte November bei der EMA eingereicht haben, diesen Satz zu streichen, auf der Grundlage der Daten, die Sie nachgereicht haben. Wann ist mit einer Entscheidung der EMA zu rechnen?

Herr Sindern, kann man das sagen?

Wir erwarten die Opinion der EMA am 22. Februar 2024.

Danke. – Frau Bickel.

Also quasi in Kürze.

Ja, in zehn Wochen. – Frau Ludwig, GKV-SV, bitte.

Vielen Dank. – Ich habe zwei Fragen, eine an den pharmazeutischen Unternehmer. Sie haben in der Einleitung etwas zu dem 40-wöchigen Therapieregime gesagt. Ich konnte das nicht 100-prozentig nachvollziehen. In der Fachinformation steht: 24 Wochen. In der Studie STREAM Stage 2 wurde das Regime bei allen Patienten 40 Wochen durchgeführt. Können Sie uns erläutern, warum Sie diese lange Therapiedauer für alle Patienten gemacht haben?

Herr Laufenberg, bitte.

Danke sehr. – Wie in den einleitenden Worten von Herrn Sindern ausgeführt, war es das Ziel der STREAM-Stage-2-Studie, eine verkürzte MDR-Gesamttherapie zu untersuchen. Dabei wurde allerdings Bedaquilin länger gegeben. Vielleicht noch ergänzend: Grundsätzlich ist eine längere Gabe von Bedaquilin durch die Fachinformation nicht ausgeschlossen.

Dazu meldet sich noch Herr Professor Lange.

Vielleicht ganz kurz zur Erklärung für Frau Ludwig. Ich war etwas verwundert, dass man die STREAM-2-Studie nahm, um die Bewertung durchzuführen. Die ist inzwischen von gestern. Es gibt zwei Studien, die die WHO informiert haben. Ich sitze in dem WHO-Gremium, das darüber beraten hat. Das ist die ZeNix-Studie und die TB-PRACTECAL-Studie, letztere von MSF, die andere von TB Alliance. Basierend auf den Daten dieser Studien wurde das sechsmonatige Therapieregime mit Bedaquilin, Pretomanid, Linezolid plus Moxifloxacin, wenn die Bakterien Flourchinolon-sensibel sind, oder ohne Moxifloxacin, wenn es da Resistenzen gibt, 2022 im Frühjahr zunächst als Preliminary Recommendation von der WHO ausgegeben und im Dezember 2022 als Guideline, also als Leitlinie von der WHO empfohlen. Deshalb waren die Daten von der STREAM-2-Studie bekannt. Da die aber das Problem haben, dass man initial bei dem kürzeren Regime noch Kanamycin gibt, was von der HWO inzwischen gar nicht mehr empfohlen wird, und eine Hochdosis Isoniazid gibt, was in Westeuropa praktisch keine Wirkung hat. Weil alle Bakterien eine Mutation in Position katG 315T haben, die eine Hochresistenz gegenüber Isoniazid machen, spielt dieses Regime für unsere Breiten eigentlich keine Rolle. Es ist auch nicht oral, sondern hat für die ersten zwei Monate eine injizierbare Substanz, nämlich Kanamycin. Das heißt, die neuen Therapieempfehlungen, die seit 2022 kursieren und die weltweit ziemlich Anwendung finden, basieren gar nicht mehr auf der STREAM-2-Studie, sondern sie basieren auf TB-PRACTECAL und ZeNix.