Oral hearing: Glofitamab (Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, nach ≥ 2 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben leichte technische Probleme und eine Verzögerung von 15 Minuten, die aber nicht auf die technischen Probleme, sondern auf die Dauer der vorangegangenen Anhörung zurückzuführen ist. Wir haben wieder Montag, Anhörungstag, jetzt zum Wirkstoff Glofitamab, § 35 a-Verfahren, Markteinführung Orphan. Basis der heutigen mündlichen Anhörung im Stellungnahmeverfahren ist die Dossierbewertung der FB Med vom 1. November 2023, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Roche Pharma AG, als Fachgesellschaft die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie und die German Lymphoma Alliance in einer gemeinsamen Stellungnahme, der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und als weitere pharmazeutische Unternehmen AbbVie Deutschland, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences und Novartis Pharma. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma müssten anwesend sein Frau Dr. Ellinghausen, Herr Dr. Dolezal, Herr Dr. Masoudi und Herr Dr. Buhck, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann, für AbbVie Frau Dr. Steinbach-Büchert – Fragezeichen – und Herr Gossens, für Novartis Frau Dr. Docter und Frau Pisarenko, für Gilead Sciences Frau Dr. Prasad und Herr Dr. Paolillo, für Bristol-Myers Squibb Frau Dr. Yusufi und Frau Pedretti und für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen, und dann würden wir in die Frageund-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pU? – Herr Dr. Dolezal, bitte. Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Herzlichen Dank für die Gelegenheit, heute die für uns zentralen Punkte darlegen zu dürfen. Aber bevor ich damit beginne, würde ich gern meinen Teammitgliedern die Möglichkeit geben, sich persönlich bei Ihnen vorzustellen, und übergebe hierzu zunächst an meine Kollegin.

Hallo, mein Name ist Lena Ellinghausen, ich bin HTA-Manager und verantwortlich für die Leitung des Nutzendossiers zu Glofitamab.

Guten Morgen, Hartmut Buhck, ich bin Arzt und freue mich auf die Diskussion der medizinischen Gesichtspunkte dieses Verfahrens mit Ihnen.

Guten Tag, mein Name ist Ehsan Masoudi. Ich bin für die methodischen Aspekte des Dossiers verantwortlich.

Danke schön. Kurz zu mir: Mein Name ist Elmar Dolezal, und ich bin Teamleiter im HTA-Bereich bei Roche. – In der heutigen Anhörung sprechen wir über Glofitamab. Glofitamab ist seit Anfang Juli zugelassen und angezeigt für die Drittlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL. Das DLBCL ist durch einen rasch fortschreitenden, aggressiven Verlauf gekennzeichnet. Ab der dritten Therapielinie ist die Prognose schlecht und die Lebenszeit stark limitiert. Wichtig ist es für diese Patienten, mit einer sofort verfügbaren Therapie möglichst schnell eine vollständige Remission zu erzielen. Genau hier setzt Glofitamab an und die Ergebnisse sind eindrücklich. So wurde bei fast 40 Prozent der Patienten unter einer zeitlich begrenzten Monotherapie mit Glofitamab ein kompletter Rückgang der Erkrankung innerhalb von weniger als sechs Wochen beobachtet. Im Mittel haben die Patienten in der Zulassungsstudie bereits drei Vortherapien erhalten und waren zum Großteil auf die vorangegangene Therapie refraktär. Hier ist besonders hervorzuheben, dass Glofitamab selbst nach dem Versagen einer CAR-T-Zell-Therapie hochwirksam war. Das Verträglichkeitsprofil erwies sich insgesamt als gut kontrollierbar. Bei Glofitamab handelt es sich um den ersten bispezifischen Antikörper, der beim DLBCL zugelassen wurde. Die Zulassung beruht auf der im Dossier vorgestellten Phase-II-Studie. Entsprechend reden wir hier über erste Daten, auf deren Basis sich keine direkt vergleichenden Aussagen ableiten lassen. Gleichzeitig sprechen wir aber von einer Therapie, die sofort zur Verfügung steht und in einem stark vorbehandelten Patientenkollektiv, das größtenteils refraktär auf die Vortherapie ist, zur Komplettremission führt, und zwar innerhalb kürzester Zeit. Zusammenfassend stellt Glofitamab damit eine grundlegende Erweiterung des Therapiespektrums für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL ab der dritten Therapielinie dar. Unter einer zeitlich begrenzten Monotherapie mit Glofitamab wird bei vielen Patienten ein schnelles und vollständiges Ansprechen erreicht. Hierdurch wird die Grundlage gelegt, diesem stark vorbehandelten Patientenkollektiv zu einer möglichst langen therapiefreien Zeit zu verhelfen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Dolezal, für diese Einführung. Meine Fragen gehen an Herrn Professor Wörmann. Herr Wörmann, können Sie uns ein wenig mitnehmen und den therapeutischen Stellenwert von Glofitamab im Vergleich zu anderen Therapieoptionen im vorliegenden, sehr fortgeschrittenen Anwendungsgebiet beschreiben? Das wäre wichtig für die allgemeine Einordnung. Der zweite Punkt, der mich sehr stutzig gemacht hat, ist: Sie weisen in Ihrer Stellungnahme darauf hin, dass Sie den primären Endpunkt Komplettremission für eine explorative Phase-II-Studie als angemessen ansehen würden, aber nicht für eine Studie, die einen Standard in der Therapie des rezidivierten oder refraktären DLBCL setzen soll. Vielleicht können Sie uns diesen Kritikpunkt oder diesen Einwand näherbringen.

Vielen Dank für die Fragen. Zuerst muss ich mich für unsere relativ schmale Besetzung entschuldigen. Sie kennen uns bei den DLBCL normalerweise in Armeestärke. Parallel findet im Moment der Kongress der amerikanischen Hämatologen statt, und in San Diego ist es jetzt 02:24 Uhr morgens. Das war beim ASCO mit 5 und 6 Uhr morgens zumutbar, bei 2 Uhr morgens ist das fast nicht möglich. Deshalb vertrete ich die gesamte Mannschaft und bin nicht beim Sonnenschein in San Diego. Die Bilder von gestern Abend waren nur neiderweckend. Aber jetzt zum Thema: Im Moment hat sich etwas geändert. In der sich gerade in der Diskussion befindlichen Leitlinie werden wir für die Erstrezidive des DLBCL fast durchgehend die CAR-T-Zellen-Therapie empfehlen. Dabei gibt es wenige Ausnahmen. Wir haben ursprünglich mit Ihnen den Vergleich autologer Stammzelltransplantation gegen CAR-T-Zellen diskutiert. Es stellt sich heraus, dass die CAR-T-Zell-Therapie deutlich besser verträglich ist als die autologe Stammzelltransplantation mit der Toxizität. Das heißt, das Spektrum der Patienten, die mit CAR-T-Zellen behandelbar sind, ist größer als das, das wir vorher mit autologer Stammzelltransplantation hatten. Damit werden CAR-T-Zellen in den verschiedenen zugelassen Versionen als Erstlinientherapie im Rezidiv empfohlen, also erste Wahl im ersten Rezidiv. Das heißt, zum jetzigen Zeitpunkt würden wir die jetzt neu zugelassenen Präparate wie Glofitamab in der Therapie post-CAR-T-Zellen bei den Patienten sehen, die entweder für die CAR-T-Zell-Therapie nicht geeignet sind, aber größer ist die Zahl der Patienten, die CAR-T-Zellen bekommen haben. Das ist für uns im Moment die Indikation. Es gibt noch andere Optionen. Es gibt ein zweites bispezifisches Antikörperprodukt, das inzwischen zugelassen ist. Es gibt das Loncastuximab, das wir mit Ihnen auch schon diskutiert haben, und es gäbe bei Patienten in sehr schlechtem Allgemeinzustand oder hoher Komorbidität, bei sehr alten Patienten auch die Möglichkeit, zum Beispiel Polatuzumab weiter einzusetzen. Das ist aber nicht die Größe des Kollektivs, sondern so, wie ich es gerade beschrieben habe, also im Moment Zweitlinientherapie. Ganz wichtig ist für uns eine Arbeit, die gestern Morgen in San Diego vorgestellt wurde. In dem Kollektiv von Patienten in dieser Studie ist untersucht worden, wie sich Patienten nach CAR-T-Zell-Therapie in der Glofitamab-Therapie verhalten. Es stellt sich heraus, dass die Remissionsrate zu dem identisch ist, was in der Gesamtgruppe gefunden wird, und auch die Gesamtüberlebensraten. Das heißt, unsere Zusammenfassung von eben, die ich gerade sagte, dass das eine geeignete Zweitlinientherapie ist, also im Rezidiv dann die Therapie der Wahl nach CAR-T-Zellen, das ist offensichtlich wichtig, egal, wie man eingestiegen ist, auch nach CAR-T-Zellen. Das unterstreicht gerade, was ich gesagt habe. Dann hatte ich Sie mit der Rate kompletter Remissionen stutzig gemacht, weil wir gesagt haben, das wäre eine geeignete Therapie. Nun, da haben wir unsere Meinung nicht geändert. Wir waren schon früher der Meinung, dass es grundsätzlich gut ist, sich Bilder anzuschauen, aber wir behandeln weiterhin keine Bilder, auch keine PET-Bilder, sondern Patienten. Das heißt, wichtig ist bei diesen Patienten, die dann das zweite Rezidiv eines DLBCL haben, eine möglichst lange Lebenserwartung zu haben. Ja, es ist es auch wichtig, symptomfrei zu sein. Natürlich ist es das Ziel, eine langfristige Lebensperspektive zu haben. Da ist es relevant, dass die große Mehrzahl der Patienten, die in komplette Remission gekommen sind, auch Langzeitüberlebende sind. Das bestätigt sich jetzt, das sind zweieinhalb bis drei Jahre. Das heißt, ich muss das etwas relativieren, aber die Daten von gestern Morgen kannte ich vorher noch nicht. Die Nachfolgebeobachtung aus dieser Studie zeigt, dass Patienten, die eine komplette Remission haben, offensichtlich eine hohe Chance haben, langzeitrezidivfrei zu bleiben, sodass wir langsam anfangen, zu diskutieren, ob hier vielleicht sogar eine Kuration möglich ist. Trotzdem, als Endpunkt einer Zulassungsstudie, würden wir weiterhin nicht die Remissionsrate haben, auch nicht Overall Remissionrate oder komplette Remissionsrate, sondern wir möchten die Langzeitdaten sehen. Hier ist es uns noch wichtiger, eine Landmark-Analyse zu machen, wie viele Patienten nach einem bestimmten Zeitpunkt, zum Beispiel nach zwei oder drei Jahren, noch leben. Da sind die Daten für das zweite Rezidiv relativ hoch.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Wer möchte Fragen stellen? – Ich sehe großes Gedränge. Frau Wernecke, GKV-SV, bitte.

Bei meiner ersten Frage geht es um die Vorbehandlung von Glofitamab mit Obinutuzumab. Wir haben hier die besondere Situation, dass für die Vorbehandlung mit Obinutuzumab zur Reduktion des Zytokin-Freisetzungssyndroms ein Zulassungsantrag gestellt wurde. Da er zurückgezogen wurde und aktuell keine Erstattung möglich ist, auch im Einzelfall nicht, ist die zulassungsüberschreitende Anwendung nicht erstattungsfähig. Da die Fachinformation aber die Vorbehandlung empfiehlt und alle Patienten in der vorgelegten Studie zu Glofitamab diese Vorbehandlung mit Obinutuzumab erhalten haben, würden mich die Gründe interessieren, warum der Zulassungsantrag zurückgenommen wurde, damit wir es hier vernünftig einordnen können.

Danke schön. Wer kann dazu etwas sagen? Herr Dolezal, bitte.

Ich glaube, es ist wichtig, darauf hinzuweisen, was diese Vorbehandlung bedeutet. Letztlich ist es einer der Bestandteile einer Mitigationsstrategie zur Vermeidung des Auftretens von Zytokinstürmen. Das Studiendesign wurde so mit den Zulassungsbehörden abgestimmt. Tatsächlich gab es im Sinne der größtmöglichen Patientensicherheit keinen Patienten, der nicht vor der initialen Glofitamabgabe Obinutuzumab erhalten hat. Das ist ganz wichtig, festzustellen. Zu dem von Ihnen angesprochenen Punkt zum Zulassungsantrag: Tatsächlich waren wir im engen Austausch mit den Zulassungsbehörden. Letztlich handelt es sich aber bei der Gabe von Obinutuzumab nicht um eine aktive Behandlung des DLBCL. Es ist auch keine Kombinationstherapie, sondern eine Vorbehandlung zur Risikominimierung. Das ist ein Vorgehen, das in der Onkologie letztlich gängige Praxis ist. Dementsprechend wurde die Vorbehandlung mit Obinutuzumab in Abschnitt 4.2 der Glofitamab-Fachinformation abgebildet. Nach unserer Interpretation ist der Einsatz von Obinutuzumab über die Fachinformation entsprechend angezeigt. Allerdings sind im Rahmen der Anwendung im Praxisalltag, das haben Sie benannt, Fragen aufgekommen. Was ich Ihnen in diesem Rahmen sagen kann, ist, dass wir hierzu im Austausch mit sämtlichen Interessengruppen sind, um die Situation zu klären. Letztlich geht es darum, dass wir das, was wir in der Studie beobachten konnten, nämlich die hohe Patientensicherheit, im Therapiealltag sicherstellen können.

Danke schön, Herr Dolezal. – Frau Wernecke, sind Sie mit der ausweichenden Antwort zufrieden?

Ich nehme das erst einmal so hin. Ich würde gerne noch die Einschätzung der Kliniker dazu einholen. Wie schätzen Sie den Stellenwert von Obinutuzumab ein? Wird das regelhaft in der Versorgung gemacht, oder werden andere prophylaktische Maßnahmen vorgezogen?

Danke schön. Die Kliniker in Gestalt von Herrn Wörmann. Bitte schön, Herr Wörmann.

Die Kliniker in Gestalt von Herrn Wörmann haben sich im August mit mehreren Videokonferenzen in das Thema eingearbeitet und waren höflich ausgedrückt höchstgradig genervt. Der Grund, warum die Kliniker genervt waren, war, dass wir ein Medikament in der Zulassung haben, das in der Studie obligat eingesetzt wurde und für das es keine Zulassung gibt. Natürlich erwarten wir von einem pharmazeutischen Unternehmer, dass alles getan wird, dass die Präparate zur Verfügung stehen. Ganz konkret sind wir in der schwierigen Situation gelandet, dass es eingesetzt werden soll, auch weil es in der Fachinformation steht, aber zum Beispiel die Kosten nicht getragen werden, weil die Kostenträger sagen, es ist nicht zugelassen, es muss nicht gemacht werden. Wir hatten eine große Konferenz, an der auch das PEI und ein Vertreter der EMA teilnahmen. Man ist sich nicht einig. Die Kostenträger sagen, es gehört nicht dazu, es ist nicht zugelassen, der Zulassungsantrag ist sogar zurückgezogen. Aber klinisch kommen wir nicht darum herum, es einzusetzen, weil das Risiko für ein Zytokin-Freisetzungssyndrom bei diesem Präparat hoch ist. Es gibt einige andere Strategien, um das Zytokin-Freisetzungssyndrom zu senken, zum Beispiel durch einen anderen Antikörper wie Rituximab oder durch die hochdosierte Gabe von Dexamethason. Das Risiko trägt dann aber der Kliniker, wenn etwas passiert. Im Zweifelsfall, wenn wirklich etwas Schwerwiegendes passieren würde, glauben wir, dass wir als Kliniker in einer schwierigen Situation wären, wenn wir nicht das vorgesehene Obinutuzumab einsetzen. Das ist für uns eine ausgesprochen schwierige, intensiv diskutierte Diskussion. Wir hoffen, dass die Diskussion nicht abgeschlossen ist und dass in Zukunft solche für uns ausgesprochen komplexen Situationen vermieden werden können.

Danke schön Herr Wörmann, klare Aussage. Frau Wernicke, ist die Antwort zufriedenstellend?

Ja, danke erst einmal für die Einschätzung. Beim pU konnte ich nicht heraushören, warum der Zulassungsantrag zurückgenommen wurde. Aber ich vermute, dass ich nicht noch eine genauere Aussage bekommen werde. Noch einmal die Rückfrage: Gibt es dazu genauere Informationen oder bleibt es dabei?

Herr Dolezal.

Einer der Punkte, die hier genannt wurden, war unter anderem, dass es gegenüber der Vorbehandlung mit Obinutuzumab keinen Komparator gab. Wir haben aber in den präklinischen Studien bezüglich der Zytokinstürme so intensive Signale gesehen, dass es aus ethischen Gründen für uns in dem Kontext keinen Sinn gemacht hat, eine vergleichende Studie hierzu aufzusetzen. – Das vielleicht als Beitrag dazu, was der Grund dafür war, dass wir hier nicht das liefern konnten, was initial gefragt war.