Oral hearing: Mavacamten (Symptomatische hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie (NYHA Klasse II–III))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Zunächst einmal eine Entschuldigung. Wir sind 36 Minuten zu spät, aber die vorherigen Anhörungen haben sich länger hingezogen, sodass sich dieser Rückstau gebildet hat. Ich begrüße Sie ganz herzlich zu unserer Anhörung Mavacamten zur Behandlung der symptomatischen hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie bei Erwachsenen. Hier haben wir es mit der Markteinführung dieses Wirkstoffs zu tun. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 24. Oktober 2023, zu der Stellung genommen haben der pharmazeutische Unternehmer Bristol-Myers Squibb, als Fachgesellschaften die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, in einer gemeinsamen Stellungnahme die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie und die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin sowie als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, damit das dokumentiert ist, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen. Für BMS sind Frau Dr. Hoppe, Herr Dr. Bluhmki, Herr Dr. Hack und Herr Dr. Simang zugeschaltet, für die DGIM Herr Professor Dr. Ertl, für die DGK Herr Professor Dr. Knebel und Herr Professor Dr. Meder sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. – Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst BMS die Möglichkeit geben, einzuführen, wesentliche Punkte mit Blick auf die Dossierbewertung vorzutragen. − Bitte schön, Herr Dr. Simang, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Vorsitzender. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, heute im Rahmen der Nutzenbewertung von Mavacamten Stellung zu nehmen. Bevor wir auf unsere Sicht der vorliegenden Evidenz eingehen, möchte ich gerne meine anwesenden Kollegen kurz vorstellen. Das ist einmal Frau Stephanie Hoppe. Sie war maßgeblich für die Dossiererstellung verantwortlich. Herr Tobias Bluhmki ist für die methodischen und statistischen Fragen zuständig gewesen. Schließlich Herr Guido Hack aus der Medizin. Mein Name ist Michael Simang. Ich leite bei Bristol-Myers Squibb den Bereich Market Access für kardiovaskuläre Erkrankungen. Ich möchte gerne auf folgende Punkte näher eingehen: den Stellenwert und die Wirksamkeit von Mavacamten bei der Behandlung der HOCM sowie die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in unserer Studie EXPLORER-HCM. Zunächst zum Stellenwert. Mavacamten ist der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse der kardialen Myosininhibitoren und wird zur Behandlung der symptomatischen hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie, kurz HOCM, eingesetzt. Dies ist eine zumeist genetische chronische und progrediente Herzerkrankung mit teils schwerwiegender und unspezifischer Symptomatik. Als Beispiele sind hier zu nennen die Belastungsdyspnoe, die Fatigue und die Angina Pectoris. Diese Symptomatik führt zu einer starken Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit und Leistungsfähigkeit, die altersunabhängig die Lebensqualität der Patienten schon in Alltagssituationen bedeutend reduziert und einen hohen psychosozialen Leidensdruck zur Folge haben kann. Bislang gab es keine zielgerichtete medikamentöse Behandlung. Eine Therapie erfolgte anhand von Betablockern und Calciumantagonisten. Selbst bei optimaler Einstellung und bei hoher Dosierung blieben die Patienten oft symptomatisch. Mögliche invasive Eingriffe zur Septumreduktion sind mit weiteren Risiken für die Patienten verbunden. Mavacamten wird also als hochwirksame Therapieoption dringend benötigt und ist in der praktischen Versorgung angekommen. Zudem haben wir in Deutschland bereits vor Zulassung ein Härtefallprogramm durchgeführt. Insgesamt haben wir in der praktischen Anwendung selbst bei bereits austherapierten Patienten bedeutsame Therapieeffekte von Mavacamten feststellen können. Diese Effekte stehen im Einklang mit unserer Zulassungsstudie EXPLORER-HCM. Hier zeigen die Ergebnisse aller Morbiditäts- und Lebensqualitätsendpunkte in die gleiche Richtung. Sämtliche Ergebnisse untermauern eine sehr deutliche und klinisch relevante Überlegenheit von Mavacamten gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Besonderes Augenmerk gilt der Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und Leistungsfähigkeit, unter anderem gemessen durch die maximale Blutsauerstoffaufnahme – das ist der Goldstandard in Studien zur Beurteilung der körperlichen Belastbarkeit und Leistungsfähigkeit – sowie durch weitere Endpunkte der standardisierten kardiopulmonalen Belastungsuntersuchung. Zu nennen sind hier die maximale Zeit bis zum Abbruch eines Belastungstests oder das Belastungsempfinden gemäß Borg-Skala. Des Weiteren konnten wir eine bedeutsame und bislang nicht erreichte Erleichterung der Krankheitslast zeigen, basierend auf der allgemeinen und der HOCM-spezifischen Symptomatik − hier haben wir den PGI-C, PGI-S und den HCMSQ verwendet − sowie anhand der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Beim KCCQ sprechen wir über eine ebenfalls starke Verbesserung von über 9 Punkten. Abschließend überzeugte Mavacamten im Vergleich mit Placebo durch sein gutes Verträglichkeitsprofil. Diese Effekte haben dazu geführt, dass in der aktualisierten Leitlinie der European Society of Cardiology die Behandlung mit Mavacamten empfohlen wird, und zwar in Verbindung mit einer HOCM-Begleittherapie sowie als Monotherapie. Zur Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Zu den als Inkonsistenzen wahrgenommenen Unterschieden ist zu bemerken, dass wir diese mit unserer Stellungnahme vollständig aufklären konnten. Die verschiedenen vom IQWiG betrachteten Tabellen adressieren unterschiedliche Fragestellungen. Es liegt somit kein Widerspruch zwischen den Tabellen vor. Zur Herleitung der bewertungsrelevanten Population. Aus unserer Sicht ist die Gesamtstudienpopulation bewertungsrelevant, da die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie, also eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe, in der Studie adäquat umgesetzt wurde. Zur zweckmäßigen Vergleichstherapie führt der G-BA weiter aus, dass als Studienkomparatoren nicht-vasodilatierende Betablocker und gegebenenfalls Calciumantagonisten vom Typ Verapamil oder Diltiazem infrage kommen. Mit dem Studiendesign der EXPLORER-HCM sind diese Vorgaben des G-BA erfüllt. Hier sind jetzt drei Dinge von besonderer Bedeutung. Erstens. Nach der Nutzenbewertung haben wir dennoch die Herleitungskriterien des IQWiG als Vorschlag aufgegriffen und diejenigen Patienten individuell selektiert, die mit den Substanzen der zweckmäßigen Vergleichstherapie, also mit nicht-vasodilatierenden Betablockern oder mit Verapamil oder Diltiazem in Monotherapie, behandelt wurden. Für diese Population haben wir alle relevanten Endpunkte noch einmal analysiert und die Ergebnisse mit der schriftlichen Stellungnahme als Sensitivitätsanalyse eingereicht, um die Robustheit der Gesamtstudienergebnisse zu zeigen. Zweitens. Für die Ableitung des Zusatznutzens ist es unbedeutend, welche Population betrachtet wird, die Selektion nach dem IQWiG-Vorschlag oder die Gesamtstudie. Beide Ansätze liefern das gleiche Gesamtbild. Alle Morbiditäts -und Lebensqualitätsendpunkte zeigen konsistent gleichgerichtete Ergebnisse. Alle Ergebnisse zeigen eine deutliche Überlegenheit von Mavacamten gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Das ist im Verlauf von 13 Jahren AMNOG nicht häufig vorgekommen. Drittens. Somit wurde über die verschiedenen Populationen hinweg der Gesamteindruck einer bislang nicht erreichten Überlegenheit von Mavacamten gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bekräftigt. Infolgedessen sehen wir nach wie vor einen beträchtlichen bis erheblichen Zusatznutzen für Mavacamten gerechtfertigt. – Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion und beantworten sehr gerne Ihre Fragen.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Simang, für diese Einführung. − Die erste Frage geht an die Kliniker, also die Professoren Knebel, Meder und Ertl. Es ist eher eine rhetorische Frage, aber wir brauchen es für das Protokoll. Welche Therapieoptionen stehen für Personen mit symptomatischer HOCM außer dem hier in Rede stehenden Wirkstoff in der klinischen Praxis zur Verfügung? Daran anknüpfend: Wie ist heute, wenn es ihn überhaupt noch gibt, der Stellenwert der einzigen weiteren für die Behandlung der HOCM zugelassenen Wirkstoffklasse, also des Propranolols, im Versorgungsalltag zu bewerten? Spielt das überhaupt noch eine vernünftige und adäquate Rolle? – Ich sehe, dass sich Herr Professor Meder gemeldet hat. Bitte schön.

Herr Professor Hecken, vielen Dank. − Ich möchte kurz darauf eingehen, dass die hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie die häufigste genetische Erkrankung ist. Wir hier in Heidelberg behandeln seit Jahrzehnten diese Krankheitsgruppe. Wir sind eines der größten Kardiomyopathiezentren weltweit. Ich darf seit 18 Jahren diese Patientengruppe mitversorgen. Es ist schon so, dass wir alltäglich an unsere Limitationen kommen. Wir haben eine Therapie, die teilweise evidenzbasiert ist, an sehr kleinen Kollektiven, wie Betablockertherapie. Da reden wir über Studiengrößen von 30 bis 40 Patienten, retrospektive Analysen und Register, die wir selber auch beforschen und publiziert haben. Der Betablocker hat seine Indikation. Propranolol – das hatten Sie genannt – ist zugelassen. Wir wenden bei den Patienten tatsächlich meistens selektive Betablocker wie Metoprolol an, die aber nicht vasodilatierend sein dürfen. Wir sehen, dass das eine Grundlagentherapie ist, die wir heute standardmäßig umsetzen, außer die Patienten bekommen Probleme mit dieser Therapie. Die Frage nach der Effektivität ist in der klinischen Realität eine andere Frage. Es ist so, dass wir im Prinzip kaum Alternativen haben, außer noch die chirurgischen und interventionellen Verfahren, und deshalb natürlich den Patienten etwas anbieten müssen. Wenn Sie mich jetzt persönlich fragen: Ist der Betablocker eine gute Therapie für diese Patientengruppe?, dann sage ich immer: Jein. Erst einmal ist sie nicht schlimm, sie ist etabliert und damit auch verwendbar. Aber die Patienten im Feedback sind da durchaus nicht so in der Verbesserung. Insbesondere die subjektiven Parameter verbessern sich wenig, und die Leistungsfähigkeit verbessert sich überhaupt nicht. Wir haben gerade in der Dosierung mit der Chronotropie, also der Herzfrequenzreaktion, größere Probleme bei diesen Substanzklassen. Das heißt, wir kommen da sehr schnell an Therapieziele gerade bei jungen Leuten, die dann unter Belastung so wenig Herzfrequenzreserve aufbauen, dass sie einfach nicht belastbar werden. Wir verordnen das standardmäßig beim symptomatischen Patienten mit obstruktiver HOCM, wünschen uns aber klinisch tatsächlich Alternativen. Die existieren nur im Sinne von interventionellen oder chirurgischen Verfahren, die dann bei schwerstsymptomatischen Patienten laut Leitlinie indiziert sind.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Meder. – Gibt es noch Ergänzungen von Herrn Knebel oder Herrn Ertl, oder ist es Common Sense, was hier gesagt wurde? – Herr Ertl und Herr Knebel sagen, Common Sense, schließen sich dem an, was Herr Meder gesagt hat. – Ich schaue in die Runde: Wer hat Fragen? PatV, Bänke, IQWiG? Wer möchte? – Herr Vervölgyi, IQWiG.

Vielen Dank. − Zunächst als Replik zu dem, was der Hersteller gesagt hat. Die Inkonsistenzen, die wir im Bericht aufgedeckt hatten, sind insofern geklärt, als jetzt klar ist, woher diese kommen. Das Problem war, dass im Modul 4 jegliche Therapien als HOCM-Therapien beschrieben worden sind, im Studienbericht aber tatsächlich zwischen Behandlungen explizit für die HOCM und jeglichen Begleitbehandlungen getrennt wurde, unter Hinzunahme von Betablockern und Calciumkanalblockern. Aber das hat sich jetzt geklärt. Das heißt, es sind doch nicht nur die 71 Prozent, die eine von beiden Therapien bekommen haben, sondern deutlich mehr. Dazu habe ich eine Frage. Sie hatten gesagt, aus Ihrer Sicht wäre die gesamte Studie relevant. Teilweise ist es aber so, dass die Patienten andere Therapien bekommen haben als die, die in der zVT genannt sind, und teilweise haben die Patienten gar keine Therapie bekommen. Da ist mir unklar, wie Sie dann darauf kommen, dass die komplette Studie relevant sei. Ich meine, es gibt keinerlei Gründe, warum Patienten eine andere Therapie bekommen haben oder warum Patienten gar keine Therapie bekommen haben. Es gibt gar kein Einschlusskriterium hinsichtlich der Therapien. Es gibt nur Ausschlusskriterien für Patienten, die innerhalb der letzten zwei Wochen eine Dosisanpassung bekommen haben, aber nicht zum Beispiel hinsichtlich einer maximal tolerierten Therapie etc. Deswegen stellt sich mir immer noch die Frage, woher es kommt, dass die gesamte Studie relevant sein soll.

Danke schön, Herr Vervölgyi. – Herr Simang von BMS hat sich gemeldet.

Vielen Dank. − Es ist sehr gut, dass wir darüber noch einmal sprechen können. Wir möchten gerne sicherstellen, dass hier keine Unklarheiten zu den unterschiedlichen Populationen zurückbleiben. Das Vorgehen des IQWiG war für uns völlig nachvollziehbar. Das IQWiG hat die Frage in den Raum gestellt, ob 34 Prozent der Patienten im Vergleichsarm nicht mit den Substanzen der zweckmäßigen Vergleichstherapie behandelt wurden. Die dafür herangezogene Tabelle stammt aus dem Anhang des Studienberichts und fasst die Dokumentation der Medikationen zusammen. Im Falle von Therapiekombinationen sind hier Doppelnennungen möglich, die dann natürlich herauszurechnen sind. Ich verstehe Ihre Frage jetzt so, dass wir über die Anzahl der Patienten sprechen. Ich würde gerne drei wesentliche Patientengruppen näher erläutern. Dafür würde ich mich analog wie das IQWiG in der Nutzenbewertung auf den Kontrollarm konzentrieren. Im Verumarm – das sei schon einmal gesagt – sind deutlich höhere Anteile vorhanden. Die erste Gruppe ist die Selektion nach der Nutzenbewertung. Das sind 63 Prozent der Patienten. Das sind Patienten, die eine zVT-konforme Substanz in Monotherapie bekommen haben und bei denen zusätzlich eine therapierationale HOCM dokumentiert worden ist. Wie komme ich auf diese 63 Prozent? Mit der Nutzenbewertung wurde festgestellt, dass im Kontrollarm 34 Prozent der Patienten nicht zVT-konform behandelt sind. Im Umkehrschluss bedeutet das, 66 Prozent sind zVT-konform behandelt worden. Wenn wir die Doppelzählungen, die ich vorhin erwähnt habe, herausnehmen, verbleiben noch 63 Prozent. Das ist die Patientengruppe Nummer eins. Patientengruppe Nummer zwei. Das sind 15 Prozent der Patienten, die dazukommen. Das sind weitere Patienten, die ebenfalls zVT-konforme Substanzen in Monotherapie bekommen haben, aber aus einem anderen Grund, also zum Beispiel aufgrund von Komorbiditäten. Diese Gruppe ist aus unserer Sicht ebenfalls wichtig und auch für die Bewertung relevant, da es relevant ist, ob ein Patient mit der Substanz der zVT behandelt worden ist, und nicht, warum. Unter Berücksichtigung dieser Patienten zusammen mit der vorgenannten Gruppe eins kommen wir auf insgesamt 78 Prozent der Patienten, die tatsächlich eine zVT-Substanz bekommen haben. Das heißt − um es zusammenzufassen −, sie haben entweder einen nichtvasodilatierenden Betablocker oder Verapamil oder Diltiazem in Monotherapie bekommen. Aus unserer Sicht sind mindestens diese beiden Patientengruppen entsprechend bewertungsrelevant und sollten unabhängig von der Therapierationale berücksichtigt werden. Für genau diese Patientenpopulationen haben wir alle Endpunkte noch einmal analysiert und die Ergebnisse mit der schriftlichen Stellungnahme als Sensitivitätsanalyse eingereicht und sehen hier analog zur Gesamtstudie konsistent über alle Endpunkte hinweg eine deutliche Überlegenheit von Mavacamten gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Das bekräftigt letzten Endes unsere Zusatznutzenableitung im Dossier. Es kommt eine dritte Patientengruppe hinzu. Das sind die Patienten ohne Therapie. Das sind also Patienten in der Studie – es sind 12 Prozent –, die keine Begleittherapie mit einem Betablocker oder einem Calciumantagonisten bekommen haben. Diese Patienten treten auch im Versorgungsalltag auf. Eine Entscheidung, einem Patienten keinen Betablocker oder Calciumantagonisten zu verabreichen, ist aus unserer Sicht ebenfalls eine Entscheidung nach ärztlicher Maßgabe, weshalb auch diese Patienten aus unserer Sicht als zVT-konform behandelt gelten sollten. Unter Berücksichtigung dieser Patienten, sprich, wenn man alle drei Gruppen zusammennimmt, kommen wir auf insgesamt 90 Prozent der Studienpopulation. Aufgrund dieses hohen Anteils haben wir im Dossier eben die Gesamtstudienpopulation dargestellt und basierend darauf den Zusatznutzen abgeleitet.

Danke schön, Herr Simang. – Herr Vervölgyi.

Dazu hätte ich zwei Rückfragen. Die erste bezieht sich auf die Patienten, die gar keine Therapie bekommen haben. Da wäre es wahrscheinlich sinnvoll, zu wissen, warum die keine Therapie bekommen haben, also ob es aus medizinischen Gründen gewesen ist. Theoretisch könnte es in einer multinationalen Studie andere Gründe geben, Kostenübernahme etc., da fallen einem mehrere Sachen ein. Haben Sie die Gründe für die Patienten, die keine Therapie bekommen haben, dokumentiert? Zu den Patienten, die zVT-Substanzen bekommen haben, aber nicht für die HOCM, wäre meine Frage, inwiefern die sich von denen unterscheiden, die sie explizit für die HOCM bekommen haben. Haben die zum Beispiel andere Dosierungen bekommen, sind die trotzdem adäquat für die HOCM behandelt worden? Gibt es dazu Daten? Können Sie das beschreiben?

Herr Simang.

Ich würde gerne an Herrn Bluhmki übergeben.

Ja, gerne.

Herr Vervölgyi, vielen Dank für die Frage. Nein, die Gründe haben wir nicht explizit erhoben. Dennoch ist es natürlich so, dass eine datenbasierte bzw. retrospektive Bewertung ärztlicher Therapieentscheidungen zum Teil stark limitiert ist. Insbesondere gehen wir fest davon aus, dass alle behandelnden Ärzte ihre Patienten ganzheitlich und leitliniengerecht behandeln und dementsprechend auch protokollkonform in die Studien einschließen. Deswegen stellen wir die Therapie nach ärztlicher Maßgabe nicht infrage.

Herr Vervölgyi, das befriedigt Sie nicht?

Nicht so richtig. Die Studie wird international durchgeführt. Die Frage ist: „Sind die Leitlinien die gleichen?“ etc. Das scheint mir bisher noch keine ausreichende Antwort zu sein.

Was mich bewegt, ist die Dosierung bei den 20 Prozent, die wegen anderer Erkrankungen add on die entsprechenden Wirkstoffe hatten. Die Dosierungsfrage ist dann wirklich spannend. Die 10 Prozent lasse ich für mich einmal außen vor. – Herr Hack hat sich gemeldet.

Ich kann dazu kurz Stellung nehmen. Die Patienten waren bei Eingang optimal eingestellt gemäß der Leitlinie und den Empfehlungen der Leitlinie, auch die maximal tolerierte und wirksame Dosis. Zu der konkreten Frage: Es ist so, dass die Dosierungsbereiche bei den Komorbiditäten genau die gleichen sind, wie man sie bei der HOCM verwendet. Insoweit gehen wir davon aus, dass auch diese Patienten optimal eingestellt waren. Hier haben wir dementsprechende Parameter im Dossier dargestellt, dass sie über den gesamten Studienverlauf optimal auf diese Therapie eingestellt waren. Ich nenne hier nur die Herzfrequenz.

Danke schön. – Jetzt Frau Bickel, bitte.

Vielen Dank. − Daran anschließend eine Frage an die Kliniker. Gibt es Patienten, die keine Therapie bekommen, die also Betablocker oder Calciumantagonisten möglicherweise nicht vertragen? In der Studie waren es irgendwie 12 Prozent. Vielleicht können Sie dazu noch etwas sagen. Die Frage mit der Dosierung hat auch Herrn Professor Hecken umgetrieben. Würden Sie zu den Begleiterkrankungen das bestätigen, was der pU gesagt hat, dass das in einer ähnlichen Größenordnung ist? − Vielen Dank.