Oral hearing: Empagliflozin (Neues Anwendungsgebiet: Chronische Niereninsuffizienz)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben wieder Montag, Anhörungstag. Entschuldigen Sie die Verspätung. Wir sind circa elf Minuten zu spät. Es ist schon die sechste Anhörung, insofern sind wir noch gut im Timing. Jetzt haben wir Empagliflozin, neues Anwendungsgebiet, hier chronische Niereninsuffizienz (CKD), über das wir uns unterhalten. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 30. Oktober 2023, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Boehringer Ingelheim Pharma GmbH, als Fachgesellschaften haben wir eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie, der Deutschen Diabetes Gesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie-, Herz- und Kreislaufforschung und der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, der Deutschen Gesellschaft für Prävention und Rehabilitation von Herz- und Kreislauferkrankungen. Dann haben wir eine Stellungnahme des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller, und als weitere pharmazeutische Unternehmen haben sich Bayer Vital GmbH, Novo Nordisk Pharma GmbH, AstraZeneca GmbH und Lilly Deutschland GmbH zu Wort gemeldet. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Boehringer Ingelheim müssten anwesend sein Frau Dr. Elsässer, Frau Brunschier, Herr Dr. Ley und Herr Dr. Henschel, für die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie Herr Professor Dr. Wanner und Herr Professor Dr. Mertens, für die Deutsche Diabetes Gesellschaft Herr Professor Dr. Gallwitz und Herr Professor Dr. Müller-Wieland – er scheint noch zu fehlen –, für die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie-, Herzund Kreislaufforschung Herr Professor Dr. Böhm, für die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin Herr Professor Dr. Sauerbruch

Er ist nicht da, aber Herr Ertl ist da.

und Herr Professor Dr. Ertl, für Bayer Vital Frau Dr. Caruso und Frau Dr. Plate, für Novo Nordisk Pharma Frau Dr. Knerr-Rupp und Herr Dr. Lüdtke , für AstraZeneca Frau Dr. Riemann und Herr Köhne, für Lilly Deutschland Herr Dr. Steubl und Herr Leser – er hat abgesagt – und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das?

Das mache ich.

Herr Dr. Henschel, bitte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Sehr geehrte Damen und Herren! Lassen Sie mich eine kurze Einführung geben. Zuerst möchte ich Ihnen meine Kolleginnen und Kollegen vorstellen. Dabei ist heute Frau Esther Brunschier. Sie ist innerhalb des Bereichs Marktzugang Projektleitung und verantwortlich für das Dossier. Außerdem ist heute Frau Dr. Amelie Elsässer aus der Biostatistik Teil des Teams. Sie ist unsere Dossierstatistikerin für diese Indikation. Aus unserer medizinischen Fachabteilung sind Herr Dr. Dominik Stäubl und Herr Dr. Ludwin Ley anwesend. Herr Stäubl leitet bei Boehringer Ingelheim das globale Studienprogramm von Empagliflozin in der Niereninsuffizienz, und Herr Ley hat das Dossierprojekt aus medizinischer Perspektive begleitet. Ich heiße Andreas Henschel. Mein Team und ich sind bei Boehringer für die frühe Nutzenbewertung zuständig. Heute möchten wir mit Ihnen über ein weiteres Anwendungsgebiet von Empagliflozin sprechen. Herr Hecken, Sie sagten es, im Juli hat die EMA die Zulassung für Empagliflozin auf Patientinnen und Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ausgeweitet, die CKD. Sie wissen es, Empagliflozin ist bereits für Typ-2-Diabetes und zwei Indikationen in der Herzinsuffizienz zugelassen. Bei diesen beiden Indikationen hat der G-BA einen Zusatznutzen vergeben. In der CKD steht mit Empagliflozin neben Dapagliflozin nun ein zweiter SGLT-2-Inhibitor zur Verfügung. Die entsprechende Zulassungsstudie ist die EMPA-KIDNEY-Studie. Die EMPA-KIDNEY wurde unter wissenschaftlicher Leitung der Oxford University geplant und durchgeführt, das Ganze in Kooperation mit Boehringer Ingelheim und nach höchsten medizinisch-wissenschaftlichen und ethischen Standards. Die EMPA-KIDNEY-Studie hat die Evidenz für Patienten mit CKD nicht nur bestätigt, sie hat die Evidenz vor allem um relevante Erkenntnisse zu weiteren Patientenpopulationen erweitert. Lassen Sie uns nun einen kurzen Blick auf die Erkrankung und die Evidenz der Studie werfen: Dazu würde ich gerne das Wort an Frau Brunschier abgeben, wenn Sie erlauben, Herr Vorsitzender.

Ja, gerne.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Sehr geehrte Damen und Herren! Als erstes möchte ich kurz auf die Erkrankung eingehen. Die chronische Niereninsuffizienz ist eine komplexe Erkrankung mit unterschiedlichen Ursachen. Allen Patienten ist der pathologische Nierenfunktionsverlust gemeinsam. Davon merken die Patienten erst einmal nicht direkt etwas. Da die Niere aber zentral für viele Organsysteme ist, kommt es bei den Patienten schon bald zu den unterschiedlichsten Komplikationen, die zunehmend zu Krankenhauseinweisungen führen. Wenn der Verlust der Nierenfunktion nicht aufgehalten werden kann, treten die Patienten früher oder später in das Endstadium der Erkrankung ein, das endgültige Nierenversagen. Das Nierenversagen ist ein irreversibler, lebensverändernder Zustand, der es für die Patienten unmöglich macht, ihr bisheriges Leben fortzuführen. Für die meisten bedeutet es Dialyse und damit anhaltende, schwerwiegende Morbidität. Deshalb ist es das Wichtigste für die Patienten, den Nierenfunktionsverlust aufzuhalten, Hospitalisierungen zu vermeiden und das Fortschreiten der Erkrankung bis zum Nierenversagen zu verhindern. Das wird mit Empagliflozin erreicht. Die Studienergebnisse zeigen, die Progression der Nierenerkrankung wird relevant verlangsamt, Krankenhauseinweisungen werden signifikant verringert und das Risiko für Nierenversagen deutlich um fast 30 Prozent reduziert. Die Vorteile erstrecken sich über die gesamte Patientenpopulation, die untersucht wurde, und das ist eine Besonderheit der bewertungsrelevanten Studie EMPA-KIDNEY. In der Studie wurde ein breites Patientenkollektiv mit CKD eingeschlossen und damit mehrheitlich Patienten, die bisher in Studien unterrepräsentiert waren oder gar nicht untersucht worden sind. Damit schließt die Studie EMPA-KIDNEY eine Evidenzlücke und liefert insbesondere neue versorgungsrelevante Evidenz im Anwendungsgebiet der chronischen Nierenerkrankung. EMPA-KIDNEY bestätigt und erweitert die bisher verfügbare Evidenz zu SGLT-2-Inhibitoren. Entsprechend wird im Leitlinienentwurf der KDIGO die neue Therapieempfehlung auf Basis der aggregierten Evidenz von Dapagliflozin und Empagliflozin abgeleitet. An dem Stellenwert von SGLT-2-Inhibitoren in der CKD und an der tatsächlichen Versorgungssituation hat die Evidenz aus EMPA-KIDNEY damit einen wesentlichen Anteil. Lassen Sie uns noch kurz auf die Nutzenbewertung des IQWiG eingehen und dazu möchte ich gerne an meinen Kollegen, Herrn Henschel, zurückgeben, wenn Sie gestatten, Herr Vorsitzender.

Ja, gerne,

Vielen Dank. Wie erwähnt, möchte ich etwas näher auf die Nutzenbewertung eingehen. Das IQWiG leitet aus den Tragenden Gründen von Finerenon ab, dass SGLT-2-Inhibitoren auch Teil der Vergleichstherapie in diesem Verfahren heute sein sollen. Es stellt fest, dass die EMPA-KIDNEY-Studie nicht für die Nutzenbewertung geeignet ist, da die zVT nicht umgesetzt sei. Warum ist das so? Das IQWiG nimmt an, dass SGLT-2-Inhibitoren im Vergleichsarm nicht erlaubt gewesen sind. Das trifft allerdings nicht zu. Wie sah der Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren in der Studie aus? Zur Einordnung möchte ich dafür einen kurzen Blick auf das Studiendesign werfen. Im Studienprotokoll wurde über die Ein- und Ausschlusskriterien festgelegt, dass Patienten mit SGLT-2-Inhibitorbedarf nicht an der Studie teilnehmen durften. Außerdem waren Patienten explizit ausgeschlossen, für die mit der EMPA-REG OUTCOME-Studie der Nutzen schon klar belegt war. Der Einschluss dieser Patienten wäre auch forschungsethisch schwierig gewesen. Diese beiden gerade erwähnten Punkte beziehen sich nun auf den Studienbeginn. Damit komme ich zum noch wichtigeren Punkt, denn in der EMPA-KIDNEY-Studie war es im Verlauf auch im Vergleichsarm erlaubt SGLT-2-Inhibitoren zu geben. Nicht erlaubt war, hier kommt möglicherweise die Annahme des IQWiG her, lediglich die gleichzeitige Gabe der Studienmedikation und eines weiteren SGLT-2-Inhibitors. Eine Doppelgabe von zwei Substanzen der gleichen Wirkstoffklasse wollte man natürlich vermeiden. Das heißt, bei Bedarf für SGLT-2-Inhibitoren wurde die Studienmedikation abgesetzt, und der Patient konnte direkt mit einer Substanz dieser Wirkstoffklasse behandelt werden, entsprechend auch im Vergleichsarm. Diese Patienten wurden dann in der Studie weiter beobachtet und entsprechend im Dossier ausgewertet. Es waren drei Prozent der Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm. Es gab also keinerlei Einschränkungen bei der Therapie in dieser Studie. Ich habe abschließend noch einen allgemeinen Punkt zur zVT: Wir wurden vom G-BA zu diesem Verfahren zweimal beraten, einmal 2017 vor Beginn der Studie und Anfang dieses Jahres. Die Niederschrift dazu ist entsprechend von Mitte März. Da spielte Dapagliflozin als Teil der Vergleichstherapie beim G-BA noch keine Rolle. Bis zur Einreichung des Dossiers, das war Ende Juli, hatte sich an den Grundlagen der zVT aus unserer Sicht nichts geändert. Die Evidenzgrundlage ist identisch. Wir denken deshalb, dass die EMPA-KIDNEY-Studie nach wie vor für die Nutzenbewertung geeignet ist. Deshalb sollte sie unbedingt aus unserer Sicht für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen werden. Lassen Sie mich kurz zusammenfassen: In der CKD belastet ein Nierenversagen die Patienten bis ans Ende ihres Lebens. In der EMPA-KIDNEY-Studie sehen wir eine beeindruckende Reduktion des Nierenversagens um nahezu 30 Prozent. Außerdem erweitert die EMPA-KIDNEY-Studie die bislang verfügbare Evidenz und das versorgungsrelevant und praxisnah. Die Ergebnisse der Studie, Frau Brunschier hat es erwähnt, schließen eine bestehende Evidenzlücke. Das Design der Studie wurde unter Federführung der Oxford University extra so konzipiert, dass die Therapie individuell für die Patienten optimiert werden konnte, insbesondere unter Berücksichtigung potenzieller Veränderungen in der Therapie, die sich über die Zeit ergeben können. Die Möglichkeit der Gabe von SGLT-2-Inhibitoren im Studienverlauf habe ich gerade erwähnt. Insgesamt ist die EMPA-KIDNEY-Studie somit sehr gut geeignet, einen Zusatznutzen zu belegen. Nun freuen wir uns auf die Diskussion mit Ihnen. – Herzlichen Dank.

Herzlichen Dank. Ich schaue in die Runde. Wer möchte eine Frage stellen? – Frau Bickel von der KBV. Bitte schön.

Vielen Dank. Sie haben gerade erwähnt, dass Sie eine Evidenzlücke schließen, weil Sie sagen, in der EMPA-KIDNEY und in der DAPA-CKD sind andere Patienten eingeschlossen gewesen. Könnten Sie uns die Unterschiede ein Stück weit näherbringen? Dann würde ich gerne noch erfahren, wann Sie die Patienten für die Studie rekrutiert haben. Wie war der Zulassungsstand von Dapagliflozin in der Zeit? Danach habe ich noch eine Frage an die Kliniker. Vielen Dank.

Danke schön, Frau Bickel. – Wer macht das vom pU? Herr Henschel, bitte.

Den ersten Teil zu dem Vergleich der Studien würde gerne Frau Brunschier übernehmen, und ich ergänze dann zur Laufzeit der Studie.

Okay, Frau Brunschier, bitte.

Was die beiden Studien EMPA-KIDNEY und DAPA-CKD angeht, ist es so, dass zum Beispiel die renalen Einschlusskriterien abweichend sind, sodass wir da schon ein anderes Spektrum eingeschlossen haben, was die eGFR angeht, aber auch die Albuminurie. Wir hatten in der EMPA-KIDNEY die Möglichkeit, Patienten einzuschließen, die Normoalbuminurie und Mikroalbuminurie hatten. Ein wesentlicher Unterschied ist, dass wir die Hintergrundtherapie mit RAS-Inhibitoren als weniger starke Voraussetzung hatten. Die Patienten sollten, wenn das für sie indiziert war und infrage kam, auf jeden Fall mit RAS-Inhibitoren behandelt werden. Das sollte zum Studieneingang geprüft werden. Aber wir haben auch Patienten zugelassen, für die eine Therapie mit RAS-Inhibitoren nicht indiziert oder unverträglich war und einen etwas größeren Anteil dieser Patienten in unserer Studie untersucht. Das Dritte ist: Wir haben hier ein anderes Muster der Grunderkrankungen und Komorbiditäten, für das wir eine sehr gute Übereinstimmung auch in der Praxis sehen, sodass wir eine sehr praxisnahe Zusammensetzung dieser Grunderkrankungen und Komorbiditäten haben.

Danke schön. Herr Hentschel zum anderen Aspekt.

Ja, vielen Dank. Ich möchte mich noch zu der Laufzeit äußern. Es war so, dass die EMPA-KIDNEY zwei Jahre nach der Dapagliflozin-Studie begonnen hat. Beide Studien dauerten etwa dreieinhalb Jahre. Die mediane Beobachtungszeit lag bei 24 Monaten. Lassen Sie mich das kurz einordnen: Damit ist es quasi eine Langzeitstudie, wie es sich der G-BA eigentlich wünscht. Vielleicht mit Blick auf die Vergleichstherapie: In dreieinhalb Jahren Langzeitstudie kann viel passieren. Deshalb, ich habe es erwähnt, wurde die Studie so von der Oxford University und Boehringer zusammen geplant, dass sie gerade mit Änderungen der Therapie umgehen konnte, die sich in dieser Laufzeit ergeben können. Deshalb war es gerade erlaubt, SGLT-2-Inhibitoren zu geben. Vielleicht noch zur Einordnung: Die Zulassung von Dapagliflozin war zweieinhalb Jahre nach Beginn der EMPA-KIDNEY-Studie. Wir haben hier quasi zwei Langzeitstudien der gleichen Wirkstoffklasse, die sich über einen maßgeblichen Zeitraum überschneiden. Eines möchte ich vielleicht noch festhalten: Wenn ich das richtig verstanden habe, wäre die zVT, die das IQWiG jetzt annimmt, so etwas wie ein Treatment-Switch oder ein partieller Treatment-Switch, quasi ein Behandlungswechsel hin zu einer anderen Substanz aus der gleichen Wirkstoffklasse, und das in einer laufenden Studie. Ich habe bislang immer verstanden, dass man das methodisch gerade nicht möchte. Das möchte ich dazu noch ergänzen. – Danke.

Danke schön. – Frau Bickel, zweiter Teil Ihrer Frage.

Ich würde gerne noch eine Frage an die Kliniker stellen. Wir haben das Finerenon-Verfahren gehabt. Das waren Patienten mit Diabetes und Niereninsuffizienz. Hier ist sowohl das Zulassungsgebiet von Empagliflozin als auch das von Dapagliflozin ein anderes. Es ist nicht auf Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beschränkt. Ich würde gerne fragen: Was ist aus Ihrer Sicht der Stellenwert in der Behandlung der Niereninsuffizienz, nicht die SGLT-2-Inhibitoren bei Diabetes, sondern bei den anderen Patienten?