Oral hearing: Trifluridin/Tipiracil (Neues Anwendungsgebiet: Kolorektalkarzinom, nach 2 Vortherapien, Kombination mit Bevacizumab)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich wünsche Ihnen ein frohes und hoffentlich gesundes und glückliches neues Jahr 2024. Wir haben wieder Montag, Anhörungstag, jetzt Anhörung nach § 35 a, neues Anwendungsgebiet von Trifluridin/Tipiracil als Kombination eingesetzt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom, die zuvor bereits zwei Krebstherapien erhalten haben. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 30. November 2023, zu der wir Stellungnahmen bekommen haben vom pharmazeutischen Unternehmer Servier Deutschland GmbH, von der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, von Herrn Professor Dr. Dominik Paul Modest von der Medizinischen Klinik für Hämatologie, Onkologie und Turmorimmunologie vom Campus Virchow Klinikum. Als weitere pharmazeutische Unternehmer haben AbbVie, BeiGene, Merck und MSD Stellungnahmen abgegeben, ebenso der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Servier Deutschland müssten anwesend sein Herr Dr. Ezernieks, Frau Dr. Wodtke, Herr Dr. Reisländer und Frau Glaser, für die Charité Universitätsmedizin Berlin Herr Professor Dr. Modest, für die DGHO Herr Professor Dr. Arnold, für AbbVie Frau Dr. Steinbach-Büchert und Herr Dr. Schönig, für MSD Sharp & Dohme Herr Winter und Frau Strahwald, für BeiGene Germany Frau Müller und Herr Noss – er fehlt –, für Merck Healthcare Germany Frau Henkel und Herr Kirsch, für den vfa Herr Bussilliat und für den BPI Frau Klein – sie fehlt –und Frau Lietz. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das für Servier?

Das mache ich.

Bitte schön, Herr Dr. Ezernieks.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte. Zunächst kurz zum Team: Frau Doris Glaser betreute federführend die Erstellung des Nutzendossiers. Herr Dr. Timo Reißländer ist für medizinische und Frau Dr. Ursula Wodtke für alle Fragen rund um die Zulassung von Lonsurf zuständig. Mein Name ist Juris Ezernieks, ich leite die Abteilung Marktzugang bei Servier. Bei dem vorliegenden Verfahren handelt es sich wie gesagt um die Bewertung der Indikationserweiterung von Trifluridin/Tipiracil, im Weiteren Lonsurf genannt, das seit Mitte letzten Jahres nun auch in Kombination mit Bevacizumab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom, die zuvor bereits zwei Krebstherapien erhalten haben, zugelassen ist. Die Patienten in dieser Therapiesituation sind in einem weit fortgeschrittenen Krankheitsstadium und wurden zum Zeitpunkt der Therapie mit Lonsurf bereits intensiv vorbehaltet, und zwar im Regelfall ohne Aussicht auf Heilung. Das primäre Ziel der Therapie sind also Linderung und Vermeidung von Symptomen sowie insbesondere die Verlängerung des Überlebens. Den hohen klinischen Stellenwert der Kombination von Lonsurf mit Bevacizumab haben die Kliniker und medizinischen Fachgesellschaften durch die frühzeitige Empfehlung bereits in der ESMO-Leitlinie mit einem MCBS-Skalenwert von 4 von 5 Punkten als einen substanziellen Nutzen unterstrichen. Ebenso erkennt das IQWiG den therapeutischen Wert der Lonsurf-Kombination an, indem es das Großmaß der gezeigten Effekte als mindestens beträchtlich einstuft. Nachfolgend möchten wir einen kurzen Überblick über die Eckpunkte der IQWiG-Bewertung geben: Grundlage für die Nutzenbewertung ist die Zulassungsstudie SUNLIGHT, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, also Lonsurf als Monotherapie, nachgewiesen hat. Zur Wirksamkeit: In der SUNLIGHT-Studie konnte Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab das Mortalitätsrisiko gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie statistisch signifikant und klinisch relevant um 39 Prozent reduzieren. Dabei ist zu erwähnen, dass das obere Ende des Konfidenzintervalls der Hazard Ratio bei 0,77 liegt und damit einem erheblichen Zusatznutzen entspricht. Es konnte eine Verlängerung der medianen Überlebensdauer um 3,32 Monate zu einer medianen Gesamtüberlebensdauer von fast 11 Monaten gezeigt werden. Wir sprechen hier von einem Effekt, der bis heute in anderen Studien in dieser dritten Linie so noch nicht gezeigt werden konnte. Neben den erheblichen Mortalitätsvorteilen konnte für die Kombination eine Verzögerung der dauerhaften Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität in fast allen Subskalen gezeigt werden. Das bedeutet für die Patienten, dass diese unter der Behandlung mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab auch eine wertvolle Verlängerung des Überlebens erfahren können. Nachfolgend möchte ich auf den wohl wichtigsten Punkt der heutigen Diskussion eingehen, nämlich die Wertbarkeit der Nebenwirkungen: Das IQWiG kommt in seiner Nutzenbewertung in der Gesamtschau zu einem nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, und zwar im Wesentlichen auf der Basis von zwei Kritikpunkten bezüglich der Darstellung der unerwünschten Ereignisse, in deren Folge eine vollumfassende Bewertung der Kategorie Nebenwirkungen sowie eine Quantifizierung des Zusatznutzens in der Gesamtschau nicht möglich gewesen war. Das waren erstens Unterschiede in der Darstellung der unerwünschten Ereignisse zwischen Studienbericht und dem Dossier sowie die unklare Differenzierung von Krankheitsprogression und unerwünschten Ereignissen und zweitens die laut IQWiG unplausible Darstellung der Beobachtungsdauer der unerwünschten Ereignisse. Wir haben hierzu erneute Analysen durchgeführt sowie ausführliche Erläuterungen in unserer schriftlichen Stellungnahme dargelegt. Zum einen wurde die Unsicherheit der SUNLIGHT-Studie vollständig und umfänglich adressiert, weshalb die Quantifizierung des Zusatznutzens nun aus unserer Sicht möglich ist. Zum anderen ergeben sich auf Basis der neuen Auswertungen keine Änderungen für den im Dossier beantragten Zusatznutzen. Die Kombination zeigt weiterhin Vorteile in den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, weshalb die erheblichen Effekte im Gesamtüberleben nicht herabzustufen sind. In der Gesamtschau stellt Lonsurf plus Bevacizumab eine hochwirksame, das Überleben verlängernde Therapieoption mit Vorteilen bei der Verträglichkeit für die betroffenen Patienten dar, die mit einer sehr schlechten Prognose konfrontiert sind. Wir haben alle durch das IQWiG geäußerten Unsicherheiten vollumfänglich adressiert, weshalb wir weiterhin einen quantifizierbaren Zusatznutzen mit dem Ausmaß mindestens „beträchtlich“ von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab sehen. Wir freuen uns nun auf die Diskussion.

Herzlichen Dank für diese Einführung, Herr Dr. Ezernieks. Wer hat Fragen? – Herr Schmidt, bitte.

Schönen guten Tag! Herr Hecken, vielen Dank, dass ich hier reden darf. Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Sie haben im Rahmen der Literaturrecherche die von Ihnen mitfinanzierte Studie IIT 95005 usw. identifiziert. Das IQWiG ist hier zu dem Ergebnis gekommen, dass die Einschlusskriterien dieser Studie weitestgehend denen der Studie SUNLIGHT entsprechen. Zumindest die Ergebnisse der Patientinnen und Patienten, die zwei vorangegangene Krebstherapien im metastasierten Stadium hatten, wären für die Nutzenbewertung potenziell relevant gewesen. Vielleicht können Sie uns mitteilen, warum Sie diese Studie hier nicht eingeschlossen haben und dazu keine Ergebnisse vorgelegt haben.

Danke schön, Herr Schmidt. Wer beantwortet das? – Ich sehe, Herr Doktor Reisländer hat sich gemeldet.

Vielen Dank für die Frage. Die Einschlusskriterien haben sich in den beiden Studien teilweise überschnitten. In der von Ihnen angesprochenen Studie sollten die Patienten mindestens zwei Vortherapien haben. In der Zulassungsstudie SUNLIGHT für die Kombinationstherapie waren maximal zwei Vortherapien zugelassen. Uns liegen leider die Rohdaten der von Ihnen genannten Studie nicht vor, um eine solche Analyse durchzuführen.

Danke schön. Herr Schmidt, Nachfrage?

Ja. Vielen Dank, dass Sie unsere Einschätzung bestätigt haben, dass es hier eine Schnittmenge gegeben hätte. Hätten Sie im Vorfeld nicht die Möglichkeit gehabt, beim Dienstleister, der die Daten zur Verfügung stellt, nachzufragen, ob man für die Nutzenbewertung nicht eine Auswertung hätte vorlegen können? Ich hätte im Anschluss noch eine Frage. Wir haben trotz einiger Bemühungen keine Informationen zu dieser Studie finden können. Kann man die irgendwo einsehen?

Herr Reisländer.

Die Studie, die Sie erwähnt haben, ist publiziert. Die Daten liegen vor. Sie müssten auf einer der gängigen Plattformen hinterlegt sein, zum Beispiel bei ClinicalTrials.gov.

Frau Glaser, ergänzend.

Wir hatten die Daten angefragt, weil wir auch im Heasdquarter konferiert haben, weil die Studie teils von Servier unterstützt worden ist, auch über die Filiale vor Ort, und haben eine schriftliche Auskunft bekommen, dass es nicht vorgesehen ist, dass Servier die Daten weiterverwerten kann. Wir hätten die Rohdaten haben müssen, um diese Subgruppe auszuwerten. Man hätte das für uns machen müssen, und das war vonseiten des Studieninitiators nicht gewünscht.

Herr Schmidt, okay?

Ja. Vielen Dank für die Rückmeldung.

Es ist wie es ist. – Frau Teupen, PatV, bitte.

Wir haben eine Frage zu den Endpunkten, und zwar neben den Mortalitätsvorteilen auch Vorteile in der Morbidität. Insbesondere bei den VAS, Gesundheitszustand, Übelkeit sehen wir Effektmodifikationen hinsichtlich Vorteile beim männlichen Geschlecht. Vielleicht können Sie etwas dazu sagen, ob das für die Versorgung relevant ist oder wie man diese Unterschiede bei Männern und Frauen erklären kann. Oder sind die artifiziell?

Ich schaue einmal in Richtung der Kliniker. Ist das plausibel, dass es hier Effektmodifikationen gibt? – Herr Arnold, bitte.

Das ist eine interessante Frage in der genderorientierten Medizin. Gerade in der Auswertung von Studien des kolorektalen Karzinoms beschäftigen wir uns mit der Frage, ohne hier ein einheitliches Bild für die Substanzgruppen dieser Chemotherapie – in Klammern – (Fluoropyrimidine) oder dieser molekularen Therapie – in Klammern – (Bevacizumab), also Anti-VEGF-Therapie zu sehen. Das heißt, wir sehen über die vielen Studien, die wir mit den Substanzgruppen haben, kein einheitliches Bild einer Genderbezogenheit oder eines genderabhängigen Effekts, sodass ich glaube, dass es sich hier um ein zufälliges Ergebnis handelt.