Oral hearing: Sacituzumab govitecan (Neues Anwendungsgebiet: Mammakarzinom, HR+, HER2-, mind. 3 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, es ist 30 Sekunden vor der Zeit, aber ich glaube, wir können beginnen. Seien Sie herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zur ersten Anhörungssession im neuen Jahr. Deshalb wünsche ich Ihnen allen, die jetzt neu hinzugekommen sind, ein frohes, glückliches und hoffentlich gesundes neues Jahr. Wir sind jetzt im §-35a-Verfahren, neues Anwendungsgebiet für Sacituzumab Govitecan, hier jetzt konkret beim metastasierten HR-positiven, HER2-negativen Mammakarzinom nach mindestens drei Vortherapien. Pharmazeutischer Unternehmer ist Gilead. Die heute maßgebliche Dossierbewertung ist diejenige vom IQWiG, die unter dem Datum 13. November 2023 veröffentlicht wurde. Zu dieser Dossierbewertung hat zum einen der pharmazeutische Unternehmer Gilead Sciences GmbH Stellung genommen. Zum anderen haben als Fachgesellschaften oder AkdÄ die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie, also der AGO, Stellung genommen, ferner die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Außerdem hat der Verband Forschender Arzneimittelhersteller eine Stellungnahme abgegeben, und als weitere pharmazeutische Unternehmen haben MSD Sharp & Dohme GmbH, Roche Pharma, Daiichi Sankyo, BeiGene und AstraZeneca Stellungnahmen abgegeben. Auch im neuen Jahr führen wir wieder Wortprotokoll. Deshalb besteht die lästige Pflicht, die Anwesenheit zu kontrollieren, damit sie in diesem Protokoll dokumentiert werden kann. Für den pharmazeutischen Unternehmer Gilead sind Herr Dr. Welte, Herr Dr. Finzsch, Herr Dr. Hack und Frau Bierl zugeschaltet. Für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie ist Frau Professor Dr. Lüftner zugeschaltet, wie immer gut gelaunt. Für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft sind Herr Professor Dr. Wiedemann und Herr Dr. Spehn zugeschaltet. Für Roche Pharma sind Frau Dr. Chizari und Frau Wecht zugeschaltet, und für BeiGene ist Herr Schönheit zugeschaltet, nicht aber Frau Schäfers. Für Daiichi sind Frau Badke und Frau Stahl zugeschaltet. Für MSD ist Frau Golla zugeschaltet, während Frau Gau fehlt. Für Astra sind Frau Dr. Ballerstädt und Frau Dr. Wißbrock zugeschaltet, und Herr Bussiliat vom vfa ist ebenfalls zugeschaltet. Jetzt gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit zur Einführung. – Herr Welte, bitte schön.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich wünsche Ihnen ein frohes und gesundes neues Jahr und bedanke mich für die Möglichkeit, eine Einführung geben zu dürfen. Mich begleiten heute Mona Bierl, verantwortlich für die Statistik, Dr. Michael Hack, Senior Medical Director Onkologie, sowie Dr. Markus Finzsch, der innerhalb von Market Access für die Dossiererstellung verantwortlich zeichnete. Mein Name ist Robert Welte; ich leite den Bereich Market Access bei Gilead Sciences. Lassen Sie mich nun über das Anwendungsgebiet und die relevanten Studien sprechen. Die Patientinnen und Patienten mit einem nicht resezierbaren oder metastasierten Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Mammakarzinom, die eine endokrin basierte Therapie und mindestens zwei zusätzliche systemische Therapien bei fortgeschrittener Erkrankung erhalten haben, weisen eine schlechte Überlebensprognose auf und leiden oftmals unter der kumulativen Toxizität ihrer Vortherapien. Wir möchten heute zeigen, dass mit unserem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Sacituzumab Govitecan für diese Patienten jetzt ein Arzneimittel mit beträchtlichem patientenrelevantem Zusatznutzen zur Verfügung steht. Es wurden zwei multizentrische, offene Phase-III-Studien zum Aufzeigen der Wirksamkeit und der Sicherheit von Sacituzumab Govitecan gegenüber einer Therapie nach ärztlicher Maßgabe weltweit aufgesetzt, zum einen die im Dossier dargestellte Phase-III-Studie TRO-PiCS-02, die in Nordamerika und in Europa durchgeführt wurde, und zum anderen die in der schriftlichen Stellungnahme nachgereichte Phase-III-Studie EVER-132-002, im Weiteren als EVER-Studie bezeichnet, die in China, Korea und Taiwan durchgeführt wurde und die die asiatische Schwesterstudie der TROPiCS-02-Studie darstellt. Die EVER-Daten sind ganz neu. Die Topline-Ergebnisse wurden am 2. Dezember auf dem ESMO Asia Congress 2023 in Singapur zum ersten Mal präsentiert. Die EVER-Studie wurde bereits im Dossier und vom IQWiG identifiziert. Sie wurde aber nicht im Dossier dargestellt, da zum Zeitpunkt der Dossiereinreichung weder Ergebnisse vorlagen noch klar war, ob diese zur Stellungnahme vorliegen würden. Die EVER-Studie weist ein zur TROPiCS-02-Studie nahezu identisches Studienprotokoll auf. Beide Studien zeigten ähnliche Ergebnisse und erreichten den primären Endpunkt, das heißt, eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS. In beiden Studien konnte zudem vor allem ein signifikanter Überlebensvorteil für die gesamte Studienpopulation gezeigt werden. Für die deutsche Nutzenbewertung mussten beide Studienpopulationen eingeschränkt werden. Da Gemcitabin als Monotherapie im untersuchten Anwendungsgebiet nicht zugelassen ist, mussten alle Patienten, für die vor Randomisierung Gemcitabin als Therapieoption festgelegt worden war, ausgeschlossen werden. Hierdurch reduzierte sich die Fallzahl der gesamten TROPiCS-02-Studienpopulation um 23 Prozent auf 418 Patienten. Bei der asiatischen Schwesterstudie EVER wurden zusätzlich zur Herausnahme der Gemcitabin-Patienten noch jene Patienten ausgeschlossen, die keinen CDK4/6-Inhibitor in der metastasierten Erkrankungssituation erhalten hatten. Diese Vorgehensweise wurde aus zwei Gründen gewählt: Zum einen ist die vorherige Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor im deutschen Versorgungskontext gängig und entspricht dem Therapiestandard. Zum anderen stellte eine vorherige Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor ein Einschlusskriterium der Studie TROPiCS-02 dar. Insgesamt konnten von den ursprünglich 331 Patienten der EVER-Studie 46 Prozent für die deutsche Nutzenbewertung eingeschlossen werden. Nach diesen passgenauen Adjustierungen für die deutsche Nutzenbewertung sind sowohl das Studiendesign als auch die Patientencharakteristika der beiden Studien grundsätzlich vergleichbar. Somit konnte eine valide Metaanalyse der beiden Studien EVER und TROPiCS-02 durchgeführt werden. Dabei möchten wir betonen, dass der Anteil der asiatischen Population in der Metaanalyse bei gerade einmal 26,5 Prozent liegt. Zum Vergleich: Der Anteil der asiatischen Patienten in der Studie DESTINY-Breast04 mit Trastuzumab Deruxtecan betrug 40 Prozent. Mit den in der asiatischen Versorgungsrealität eingesetzten Substanzen als Erstlinientherapie des HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebses in der metastasierten Situation inklusive der CDK4/6-Inhibitoren entsprechen die Therapiemodalitäten weitgehend den in Deutschland etablierten Standards. Die Metaanalyse ist noch nicht publiziert und wurde mit der schriftlichen Stellungnahme eingereicht. Zum Zeitpunkt der Übermittlung der schriftlichen Stellungnahme lagen unter anderem Analysen zu den unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse sowie die unerwünschten Ereignisse nach SOC und PT noch nicht vollständig vor. Wir bitten darum, noch ausstehende Analysen und Daten bis Ende dieser Woche nachreichen zu dürfen. Nach all diesen methodischen Feinheiten nun aber zu den Ergebnissen. Wie im IQWiG-Bericht dargestellt, sehen wir bei der nutzenbewertungsrelevanten Teilpopulation der TRO-PiCS-02-Studie gegenüber der zVT, das heißt der Therapie nach ärztlicher Maßgabe, nur noch einen Trend für ein verbessertes Gesamtüberleben bei Behandlung mit Sacituzumab Govitecan. Dies ist mit der substanziell geringeren Patientenzahl in der nutzenbewertungsrelevanten Teilpopulation zu erklären. Sie liegt deutlich unter den in der Fallzahlplanung angesetzten Patientenzahlen. Jedoch konnte immer noch eine statistische Verbesserung beträchtlichen Ausmaßes für bestimmte Lebensqualitätsparameter gezeigt werden. Aus unserer Sicht stellt die Metaanalyse der Studien TROPiCS-02 und EVER den bestmöglichen Evidenzkörper dar. Die Metaanalyse bestätigt grundsätzlich die Ergebnisse der TRO-PiCS-02-Studie. Für das Gesamtüberleben zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Sacituzumab Govitecan gegenüber der Therapie nach ärztlicher Maßgabe von beträchtlichem Ausmaß mit einem Hazard Ratio von 0,76. Die im Zusammenhang mit der Metaanalyse durchgeführten Sensitivitätsanalysen bestätigen diesen signifikanten Vorteil. Bezüglich der Symptomatik und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen anhand der Skalen des EORTC QLQ-C30, zeigen sich in der Metaanalyse insgesamt vergleichbare Effekte zu denen in der nutzenbewertungsrelevanten Teilpopulation der TROPiCS-02-Studie. Gegenüber der Therapie nach ärztlicher Maßgabe zeigte Sacituzumab Govitecan statistisch signifikante Vorteile von ebenfalls beträchtlichem Ausmaß bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, bei dem globalen Gesundheitsstatus und den Skalen zur körperlichen sowie emotionalen Funktion. Insgesamt führen diese signifikanten Vorteile für die Patienten zu einer bedeutsamen Verbesserung der Lebensqualität durch Sacituzumab Govitecan. Auch bezüglich der Sicherheitsaspekte bestätigen die Ergebnisse der Metaanalyse die Resultate der Studie TROPiCS-02 und ähneln denjenigen, die im Anwendungsgebiet HER2-negatives Mammakarzinom für Sacituzumab Govitecan zu beobachten sind. Insgesamt ist das Sicherheitsprofil gut charakterisiert. Für die aufgrund des Wirkmechanismus erwartungsgemäß häufiger berichteten unerwünschten Ereignisse Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Neutropenie sind etablierte prophylaktische Maßnahmen und Behandlungsstrategien vorhanden. Die Erfahrungen aus der Anwendung von Sacituzumab Govitecan im medizinischen Versorgungsalltag zeigen, dass die auftretenden Nebenwirkungen in der Regel reversibel und mit gut etablierten supportiven Maßnahmen gut kontrollierbar waren. Zudem möchten wir hervorheben, dass trotz der unerwünschten Ereignisse für Sacituzumab Govitecan deutliche Vorteile in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gezeigt werden konnten. Unserer Einschätzung nach ist aufgrund der bedeutsamen Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei gleichzeitigem signifikantem Vorteil im Gesamtüberleben die Ableitung eines beträchtlichen Zusatznutzens für Sacituzumab Govitecan im vorliegenden Anwendungsgebiet gerechtfertigt. – Damit schließe ich und bedanke mich ganz herzlich für Ihre Aufmerksamkeit.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Welte, für die Einführung, die einige der Fragen, die ich mir aufgeschrieben hatte, schon beantwortet hat. Das Spannende sind jetzt die Daten aus der EVER-Studie und dann eben die Metaanalyse; das ist ganz klar. Ich hatte mir die Frage aufgeschrieben, wie Sie die „nutzenbewertungsrelevante Teilpopulation“ aus der EVER-Studie definieren. Dazu haben Sie umfangreich ausgeführt. Ich habe verstanden – da bitte ich Sie, dies dann gleich noch einmal komprimiert darzustellen –, dass Sie sich da die teilweise anderen Vortherapien in Abhängigkeit von den unterschiedlichen Behandlungssettings angeschaut haben, also vorbehandelt mit CDK4/6-Inhibitor etc. pp. Dazu könnten Sie vielleicht noch einmal zwei, drei Takte sagen. Sie sind dann am Ende dazu gekommen, dass nur etwas weniger als die Hälfte der Patienten aus der EVER-Studie in die Metaanalyse eingeflossen sind und da dann insgesamt 25 Prozent Patientenanteil ausmachen. Sie haben ferner ausgeführt, dass verschiedene SOCs und andere Daten erst jetzt im Nachhinein noch berechnet werden können. Vielleicht können Sie uns dazu auch noch zwei, drei Takte sagen. Danach würde ich Frau Lüftner und die AkdÄ nach ihrer Einschätzung zum Stellenwert der Therapieoptionen und zur Reife der Daten aus der japanischen Studie, also der EVER-Studie, befragen, wobei ich es so verstanden habe, dass sie ja abgeschlossen ist und die Daten eben erst jetzt relativ kurzfristig zugänglich geworden sind. Also, Herr Welte, sagen Sie vielleicht noch zwei, drei Takte, um das zu präzisieren: Was waren jetzt wirklich die entscheidenden Punkte, um eine Patientin oder einen Patienten, sofern männliche Patienten dabei waren, als zur nutzenbewertungsrelevanten Teilpopulation zugehörig zu klassifizieren?

Ganz kurz: Bei der EVER-Studie mussten so wie bei der TROPiCS-02-Studie auch diejenigen Patientinnen, die Gemcitabin hätten bekommen sollen, herausgerechnet werden, bei beiden Studien gleich, weil sie ein sehr ähnliches Studienprotokoll und design haben. Der einzige echte Unterschied zwischen der EVER und der TROPiCS-02 ist, dass in der EVER-Studie auch Patienten eingeschlossen waren, die eben nicht mit einem CDK4/6-Inhibitor vorbehandelt waren.

Ja, klar.

Dementsprechend haben wir in der EVER-Studie all die Patienten ausgeschlossen, die diese Behandlung nicht bekommen haben. Also, Patienten mussten eine CDK4/6-Inhibitor-Behandlung bekommen haben, damit sie aus unserer Sicht zulassungsbzw. bewertungsrelevant sind.

Was haben Sie jetzt an SOCs und anderen Daten, die Sie jetzt noch extrahiert haben und diese Woche noch nachreichen wollen? – Also, das können Sie machen; das ist natürlich super.

Das ist super; ganz lieben Dank dafür. Wäre es möglich, dass Frau Bierl dazu kurz ausführt? Sie hat das besser auf dem Schirm als ich.

Ja, okay.

Zur Stellungnahme haben wir bereits ausgewählte UE von speziellem Interesse und ausgewählte einzelne SOCs und PTs dargestellt, die auch in der IQWiG-Nutzenbewertung als nutzenbewertungsrelevant dargestellt wurden. Wir haben noch eine Metaanalyse durchgeführt, und zwar für alle restlichen präspezifizierten UE von besonderem Interesse; sie waren nämlich sowohl in der TROPiCS-Studie als auch in der EVER-Studie gleich definiert. Weiterhin haben wir Ergebnisse der Metaanalyse für die im Dossier geforderten UE nach SOC und PT, das heißt, die häufigsten UE nach SOC und PT nach jeglichem Schweregrad, also die schweren und auch die schwerwiegenden.

Okay, alles klar. – Jetzt habe ich eine Wortmeldung von Herrn Vervölgyi zur EVER-Studie. Danach kommen wir dann zu Frau Lüftner und zur AkdÄ.

Ich habe noch eine Frage zu den nachgereichten Daten der EVER-Studie, besser gesagt, zu der Teilpopulation. Die Vortherapie mit CDK4/6-Inhibitoren ist erst einmal keine Zulassungsvoraussetzung. Deswegen hat sich uns die Frage gestellt, warum Sie nicht auch die gesamte Teilpopulation herausgerechnet haben, sondern nur den Ausschluss der Patienten, die Gemcitabin erhalten haben, vorgenommen haben, und es auch in der Metaanalyse berechnet haben. Die Frage, die man sich nämlich stellen muss, können vielleicht auch die Kliniker gleich beantworten. Die Vorbehandlung ist im deutschen Versorgungskontext empfohlen, ja. Es geht um folgende Fragen: Erstens. Bezieht sich das auf CDK4/6-Inhibitoren im Allgemeinen oder auf bestimmte? Zweitens. Ist die Vorbehandlung mit CDK4/6-Inhibitoren prädiktiv für den weiteren Therapieerfolg? Eigentlich benötigte man Subgruppenanalysen genau nach diesem Merkmal; sie liegen aber auch in der Stellungnahme nicht vor. Deswegen kann man gar nicht genau beurteilen, inwiefern die Eingrenzung auf diese noch kleinere Teilpopulation überhaupt relevant ist. Und ganz kurz zu den Daten, die noch fehlen: Sie haben eben gesagt, Frau Bierl, dass noch Daten zu UEs kommen. Was ist denn mit der EQ-5D VAS? Die Daten für diese Aspekte zu der Studie EVER und auch für die Metaanalyse fehlen nämlich auch noch.

Okay, dann machen wir das zuerst.

Zum ersten Punkt, zur CDK4/6-vorbehandelten Population: Hier haben wir für die Metaanalyse eingeschränkt, damit alle Einschlusskriterien beider Studien identisch waren, als Voraussetzung für die Durchführung einer Metaanalyse. Auch wenn man sich die Baseline-Charakteristika anschaut, sind sie in dieser Unterpopulation der EVER-Studie deutlich näher an denen der TROPiCS. Wir haben in der Stellungnahme für die Endpunkte, die wir dort dargestellt haben, auch die Einzelergebnisse der größeren EVER-Population mitgeliefert, also auch diejenigen, wo wir nur Gemcitabin ausgeschlossen haben. Es wäre im Prinzip also möglich, mit diesen Ergebnissen und den TROPiCS-Ergebnissen, die wir bereits im Dossier dargestellt haben, eine Metaanalyse aufgrund aggregierter Daten durchzuführen, um hier noch einmal zu überprüfen, ob sich die Ergebnisse ändern. Man muss auch hier sagen, dass in allen Population der EVER, die wir uns angeschaut haben, zum Beispiel die Veränderung des OS ein beträchtliches Ausmaß aufweist. Zu Ihrem zweiten Punkt bezüglich des EQ-5D: Dies war auch dem Umstand geschuldet, dass die Daten der EVER erst sehr kurzfristig zur Verfügung standen und wir uns hier auf bestimmte Endpunkte konzentrieren mussten. Für den EQ-5D haben wir in TROPiCS keinen Unterschied gesehen. Betrachtet man die Ergebnisse der EVER im CSR, so sieht man auch dort keine Tendenz, weswegen wir in der Stellungnahme darauf verzichtet haben, diesen Endpunkt darzustellen.

Herr Vervölgyi, okay?

Ja. Vielleicht eine ganz kurze Rückfrage: Das heißt aber, dass Sie diese EQ-5D-Daten auch noch mit nachreichen würden? Auch wenn Sie da nichts gesehen haben, müssten sie der Vollständigkeit halber aber natürlich trotzdem vorliegen. Zu dem ersten Punkt noch einmal: Dass die Einschlusskriterien einander entsprechen, ist zunächst einmal keine Voraussetzung für eine Metaanalyse. Tatsächlich geht es vielmehr erst einmal darum, festzustellen, welche Populationen eigentlich für die Bewertung relevant sind. Anschließend muss man nach Heterogenität gucken, und dann muss man schauen, woran das liegt. Um Heterogenität eventuell zu identifizieren oder um zu wissen, welche der beiden Teilpopulationen die richtige ist, braucht man wiederum Subgruppenanalysen; sie brauchen wir, um das beurteilen zu können. Sie fehlen tatsächlich, aber sie müssten wir sehen; denn ansonsten ist es schwierig zu beurteilen, welche Teilpopulation tatsächlich die richtige ist. Nur die Angleichung der Einschlusskriterien und auch die Ähnlichkeit der Baseline-Charakteristika ist erst einmal nicht per se ein Grund, eine Population auszuwählen.

Frau Müller hatte noch eine Frage dazu; anschließend erhält Frau Bierl von Gilead das Wort. Vielleicht kann dadurch die Frage von Frau Müller mit beantwortet werden.

Ich will noch einmal nachfragen. – Ich hatte Sie jetzt so verstanden, dass Sie vonseiten des pU tatsächlich gesagt haben, dass die Patienten nicht aufgrund der Tatsache unterscheidbar sind, ob die Wirksamkeit durch CDK4/6-Vortherapie oder die Safety beeinflusst wird, sondern dadurch, dass sie andere Charakteristika hätten, sprich: Patienten, die CDK4/6-Inhibitoren bekommen, sind vielleicht andere als diejenigen, die keine bekommen, und in der TROPiCS-Studie, in der europäischen Studie, war es eben ein Einschlusskriterium, dass eine solche Vortherapie erfolgt sein sollte. Vielleicht könnten die Stellungnehmer dazu noch einmal etwas sagen. Ich verstehe, was Herr Vervölgyi will – Subgruppenanalysen –, aber ich will es einfach auch noch einmal verstehen. Die zweite Frage, die ich dazu habe, bezieht sich auf die EVER-Studie. Das ist übrigens keine japanische Studie, sondern ich glaube, sie wurde in China, Südkorea und Taiwan durchgeführt. Die Beteiligten wären wahrscheinlich nicht begeistert, wenn sie als Japaner bezeichnet würden.

Ach ja, dann schicken wir Frau Baerbock dahin; die kann das dann richten.

Genau. Ich meine, die waren ja alle daran beteiligt.