Oral hearing: Teclistamab (Multiples Myelom, mind. 3 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zum ersten Mal in diesem Jahr. Ein frohes neues Jahr an alle Beteiligten. Wir werden uns wahrscheinlich häufiger sehen, und hoffentlich bleibt uns allen die Gesundheit einigermaßen erhalten. Wir sind jetzt bei der ersten Anhörung nach § 35a, Markteinführung eines Wirkstoffs mit bedingter Zulassung, Teclistamab zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom nach mindestens drei Vortherapien, also in einer sehr fortgeschrittenen Therapiesituation. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 21. November des vergangenen Jahres, zu der Stellung genommen haben: Janssen-Cilag als pharmazeutischer Unternehmer, die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, Herr Professor Scheid als Sprecher der GMMG, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie gemeinsam mit der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom und der GMMG, Roche Pharma AG, AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Amgen GmbH, Oncopeptides, Pfizer Pharma, GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Bristol-Myers Squibb und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Vor diesem Hintergrund ist das eine Formalie, die wir auch in diesem Jahr beibehalten müssen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Janssen-Cilag sind anwesend Frau Dr. Huschens, Herr Dr. Sindern, Herr Dr. Fuchs und Herr Frosien, für die DGHO Frau Professor Dr. Weisel und Herr Professor Dr. Wörmann – er ist noch nicht da –, für die GMMG Herr Professor Dr. Dr. Scheid und Herr Professor Dr. Goldschmidt, für die AkdÄ Herr Professor Dr. Ludwig und Herr Dr. Spehn,

Er ist leider nur telefonisch zugeschaltet, er hat Probleme mit der Einwahl.

für Roche Pharma Frau Dr. Kellershohn und Frau Dr. Riplinger, für AbbVie Frau Dr. Steinbach-Büchert und Herr Gossens, für Amgen Frau Dr. Ertel und Frau Dr. Floßmann, für Oncopeptides Frau Sager und Herr Dr. Singer, für Pfizer Pharma Frau Dr. Grabow-Schlesinger und Herr Kürschner, für Bristol-Myers Squibb Frau Dr. Hoppe und Frau Land, für GlaxoSmithKline Frau Zader und Frau Adad und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit zu einer Einführung bezogen auf den Wirkstoff und die Dossierbewertung des IQWiG. Danach gehen wir in die Frage-und-Antwort-Runde. Herr Dr. Sindern, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank zunächst. Bevor ich Ihnen die Kolleginnen und Kollegen vorstelle, wollen auch wir Ihnen ein frohes und gesundes Jahr 2024 wünschen. Von der Abteilung Marktzugang sind heute Frau Dr. Susanne Huschens, hauptverantwortlich für das Dossier, sowie Herr Markus Frosien anwesend. Herr Dr. Sebastian Fuchs ist in der Medizinabteilung verantwortlich für Teclistamab. Mein Name ist Jörn Sindern, und ich leite bei Janssen die für die Nutzenbewertung zuständige Abteilung im Bereich Marktzugang. Durch die neuen Technologien der bispezifischen Antikörper und der CAR-T-Zelltherapien sowie neuer Zielantigene befindet sich die Therapie des multiplen Myeloms in einem Umbruch, der zunächst die hinteren Linien der Rezidivtherapie erfasst hat. Wir haben neben Teclistamab, dem ersten bispezifischen Antikörper in der Therapie des multiplen Myeloms für die Patientinnen und Patienten ab der vierten Therapielinie, auch die CAR-T-Zelltherapie Ciltacel und den bispezifischen Antikörper Talquetamab mit einem anderen Zielantigen entwickelt. Für alle drei Therapien laufen derzeit zahlreiche Phase-III-Studien in verschiedenen Linien und Patientenpopulationen sowie Kombinationen. Darunter sind vier RCT mit Teclistamab. Diese Studien werden einen wichtigen Beitrag zu dem genannten Umbruch in den Leitlinien des multiplen Myeloms liefern. Die Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet, um das es heute geht, haben bereits mindestens drei vorherige Therapien erhalten und darunter oftmals Mehrfachresistenzen entwickelt. Mit jeder weiteren Resistenz wird die Prognose schlechter. Das mediane Überleben bei pentarefraktären Patienten beträgt mit dem derzeitigen Therapiestandard weniger als ein halbes Jahr. In der Zulassungsstudie von Teclistamab, der MajesTEC-1, waren fast alle Patienten gegenüber der letzten Therapielinie refraktär, drei Viertel der Patienten waren mindestens dreifachrefraktär, ein Drittel sogar pentarefraktär. Da Teclistamab über das Target BCMA an die Tumorzellen bindet, kann Teclistamab auch dann wirksam sein, wenn gegen die Wirkmechanismen der Immunmodulatoren, der Proteasom-Inhibitoren oder Antikörpertherapien, die in den früheren Linien eingesetzt werden, eine Resistenz entwickelt wurde. Durch die zwei unterschiedlichen Arme des bispezifischen Antikörpers bindet Teclistamab sowohl an Tumorzellen als auch an die T-Zellen des Immunsystems. Die T-Zellen kommen so in die unmittelbare Nähe der Myelomzellen, bewirken deren Lyse und infolge dessen das Absterben der Tumorzellen. So lässt sich die hohe Wirksamkeit in der Zulassungsstudie MajesTEC-1 erklären. 63 Prozent der Patienten haben ein Ansprechen gezeigt, bei etwa 40 Prozent handelt es sich um ein komplettes oder noch tieferes Ansprechen. Das erste Ansprechen wird schnell nach etwas mehr als einem Monat erreicht. Diese Ansprechraten gelten für die nicht BCMA-vortherapierten Patienten und liegen deutlich über den Zahlen, die mit den etablierten Antikörpertherapien in dieser Therapielinie möglich sind. Sie kommen in den Bereich, der zuletzt von CAR-T-Therapien in derselben Therapielinie gezeigt wurde. Wir haben mit dem Dossier auch die Ergebnisse für die Patienten mit einer BCMA-Vortherapie eingereicht. Auch bei diesen Patienten hat Teclistamab in mehr als 50 Prozent der Fälle zu einem Ansprechen geführt. Ein Viertel der Patienten hat ein mindestens komplettes Ansprechen oder besser erreicht. Auf dem im Dezember durchgeführten Kongress der American Society of Hematology wurden erste versorgungsnahe Daten aus der Anwendung mit Teclistamab auch aus Deutschland vorgestellt. Das haben wir bereits in der schriftlichen Stellungnahme genannt. Die Ansprechraten im realen Versorgungskontext haben sich dabei als vergleichbar zu den Daten der Zulassungsstudie erwiesen. Auch das Verträglichkeitsprofil ist in den versorgungsnahen Daten vergleichbar zu dem in der Zulassungsstudie. Charakteristisch für die Therapie mit Teclistamab ist das Auftreten von geringgradigem Cytokine-Release-Syndrome in der Frühphase der Therapie sowie eine Anfälligkeit für Infektionen in der Dauertherapie. Die in der Anwendung von Teclistamab in der Versorgung generierten Erfahrungen haben gezeigt, dass die Nebenwirkungen von Teclistamab im klinischen Alltag handhabbar sind und den Mehrwert von Teclistamab für diese vielfach vortherapierten Patienten nicht infrage stellen. Diese Erfahrungen sind kongruent mit der sehr geringen Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen in der Studie. Zusammenfassend kann Teclistamab somit Patientinnen und Patienten in den hinteren Therapielinien, insbesondere wenn der medizinische Bedarf nach einer sofortigen Tumorreduktion besonders groß ist, eine neue Chance auf ein schnelles, tiefes und andauerndes Ansprechen geben, das bislang in dieser Therapielinie eher eine Ausnahme war. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an die Kliniker. Sie haben eben ausgeführt, Herr Dr. Sindern, dass wir uns hier in einer Umbruchsituation befinden, was Therapiemöglichkeiten, Therapieoptionen angeht. Deshalb die Frage an Frau Weisel, Herrn Goldschmidt und Herrn Ludwig: Wie beurteilen Sie den Stellenwert von Teclistamab, auch und gerade im Verhältnis zu den mittlerweile verfügbaren CAR-T-Zelltherapien Idecabtagen vicleucel und Ciltacabtagen autoleucel, für die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die bereits drei vorherige Therapien, darunter einen immunmodulatorischen Wirkstoff, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper erhalten haben? Gibt es da einen besonderen Stellenwert für den hier in Rede stehenden Wirkstoff, oder ist das möglicherweise durch die allgemeine Entwicklung überholt worden? Das wäre eine wichtige Frage, die wir zunächst diskutieren sollten. Wer möchte dazu etwas sagen? – Frau Professor Weisel, bitte.

Das ist auf jeden Fall eine wichtige Erweiterung und Bereicherung, auch im Kontext der CAR-T-Zelltherapie. Es ist so, dass wir mit Ciltacabtagen autoleucel die derzeit am wirksamsten dokumentierte Substanz verfügbar haben. Aber wir müssen zwei Dinge beachten: Das eine ist, wir haben für die CAR-T-Zelltherapie einen sehr hohen logistischen Aufwand, den Patienten hinzuführen. Zweitens haben wir Patientinnen oder Patienten, die aufgrund ihrer Komorbiditäten oder anderer Faktoren nicht für eine CAR-T-Zelltherapie geeignet sind. Um das etwas plastischer zu machen: Es ist das erste Bestreben, wenn ein Patient die drei genannten Substanzklassen erhalten hat und in die Zulassung der CAR-T-Zelltherapie passt, die sich großenteils mit dem Zulassungstext von Teclistamab deckt, die Patienten primär zu evaluieren, ob sie für eine CAR-T-Zelltherapie infrage kommen. Aber wir wissen auch, dass mit der Vorstellung des Patienten und dem Tumorboardbeschluss erst die Antragsperiode bei der individuellen Kasse beginnt und dann der logistische Aufwand bis hin zur Apherese und zur CAR-T-Zellinfusion. Das ist ein Zeitraum, der im günstigsten Fall etwa drei Monate, in ungünstigeren Fällen auch einmal sechs Monate von der Entscheidung für die CAR-T-Zelltherapie bis zur tatsächlichen Infusion betragen kann. Es gibt Myelompatienten, bei denen das aufgrund der Biologie der Erkrankung nicht geht. Die können Sie nicht sechs Monate halten. Sie haben gehört, das mittlere Überleben der Patienten ist in manchen Situationen nur sechs Monate dokumentiert. Die Erkrankung würde Ihnen weglaufen. Die CAR-T-Zelltherapie ist für diese Patienten nicht anbietbar, weil sie den Weg dorthin nicht schaffen. Mit dem Entscheid zu einer CAR-T-Zelltherapie fällt auch der Entscheid zu einer gegen BCMA gerichteten Therapie. Wenn dann das eine nicht möglich ist, ist es immens wertvoll, eine hochwirksame Alternative zu haben, die sofort verfügbar ist, die Sie dem Patienten quasi morgen applizieren können. Es kommt dazu, dass sich manche Patientinnen und Patienten vielleicht aufgrund des Alters und der Komorbiditäten für eine CAR-T-Zelltherapie nicht eignen, aber durchaus unter den entsprechenden Supportiv- und vorbeugenden Maßnahmen für eine Therapie mit bispezifischen Antikörpern geeignet sind. Insbesondere müssen wir berücksichtigen, dass die Myelompopulation in der Mehrheit eine ältere Patientenpopulation ist. Zusammenfassend ist das im Moment eine wichtige Bereicherung für uns. Wie die Sequenzierung in Zukunft erfolgt – Herr Sindern hat es gesagt, es laufen gerade sehr viele Phase-III-Studien, wir sind beim Myelom in einem großen Umbruch –, müssen wir mit den hereinkommenden Ergebnissen immer wieder neu bewerten und beurteilen.

Herzlichen Dank, Frau Professor Weisel. – Herr Professor Goldschmidt und Herr Professor Ludwig haben sich gemeldet. Herr Professor Goldschmidt, bitte.

Ich kann den Ausführungen zustimmen. Wie bereits gesagt, ist das multiple Myelom eine Erkrankung im höheren Lebensalter, aktuell 70 Jahre. Die Komorbiditäten bei diesen Patienten 70 plus sind hoch, sodass hier ein bispezifischer Antikörper durchaus große Vorteile gegenüber den CAR-T-Zellen hat. Das Zweite – das hat Frau Weisel betont – ist: Wir können sofort mit dieser Therapie beginnen. Wir brauchen kein Bridging, wir müssen nicht auf das Produkt warten. Das halte ich für einen wesentlichen Vorteil. Der Vergleich bispezifischer Antikörper versus CAR-T-Zellen ist in meinen Augen noch nicht gegeben, weil wir noch nicht genug Daten im Phase-III-Setting haben. Aber was ich unbedingt zum Vergleich zu den anderen Therapien wie Pomalidomid-Immunmodulation sagen möchte, ist: Wir haben durch diesen bispezifischen Antikörper Remissionsraten, die ich vorher nie gesehen habe, komplette Remissionen, die vorher nie möglich waren. Das halte ich für eine sehr wesentliche Bereicherung der Myelomtherapie.

Herzlichen Dank, Herr Professor Goldschmidt. – Herr Professor Ludwig, bitte.

Ich würde zunächst den klinischen Ausführungen zustimmen, aber auch daran erinnern, dass es hier um eine Zusatznutzenbewertung geht. Es ist zweifelsfrei ein sehr interessantes Therapieprinzip, das neu ist, neue Möglichkeiten bietet, aber die Datenlage, die derzeit existiert – bisher ist keine randomisierte kontrollierte Studie durchgeführt worden –, lässt doch einige Fragen aufkommen, die bisher noch nicht gestellt wurden. Das ist einmal die Frage der Toxizität, die erheblich ist, die wir auch aus den Daten der relativ wenigen Patienten aus der Studie von Moreau gesehen haben. Es ist auch die Frage, wie man letztlich mit dieser Toxizität umgeht, welche Patienten man möglicherweise von der Therapie ausschließt. Der entscheidende Punkt für die Nutzenbewertung ist letztlich der Vergleich mit den derzeit existierenden Therapiemöglichkeiten. Den wird erst eine randomisierte kontrollierte Studie bringen können. Die liegt nicht vor, sodass wir in unserer Stellungnahme gesagt haben, das ist ohne Zweifel ein sehr interessantes Wirkprinzip mit erheblicher Toxizität, die sich aus den Bestandteilen dieses Wirkstoffs ergibt. Aber letztlich haben wir uns der Bewertung des IQWiG angeschlossen, dass wir anhand der vorgelegten Daten eine eindeutige Zusatznutzenbewertung nicht vornehmen können und sagen müssen, dass der Zusatznutzen derzeit im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt ist.

Danke schön, Herr Professor Ludwig. An der Stelle eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer: Wann erwarten Sie die ersten Ergebnisse der laufenden RCT MajesTEC-9? Gibt es da irgendeinen Zeithorizont? – Herr Frosien.

Sie sprechen die TEC-9 an. Das ist eine RCT mit dem Wirkstoff Teclistamab in der Monotherapie. Dort erwarten wir Stand heute Daten etwa im Jahr 2031.

Danke schön. – Ich habe gehört, Herr Wörmann wäre zugeschaltet, sehe ihn aber nicht. Herr Wörmann, sind Sie da?

Ja.

Hatten Sie sich auch gemeldet?

Ich habe mich nicht gemeldet, könnte aber eine kurze Ergänzung zu den letzten Ausführungen machen.

Bitte.

Ich glaube, ein kritischer Punkt scheinen die hohen Infektionsraten zu sein. Das ist mit den COVID-19-Patienten am deutlichsten geworden. So etwas haben wir in keiner anderen Studie gesehen. Ich glaube, das war die gute Eröffnung, zu sehen, dass die Haupttoxizität die hohe Infektionsrate ist; kritische Infektionen, ungewöhnliche Infektionen. Unabhängig davon, ob es die Phase-III-Studie schon gibt, glaube ich, ist es unbedingt notwendig, Studien zu machen und zu schauen, wie man die Toxizität senken kann. Die gibt es bereits. Der kritische Punkt hier ist, dass diese Patienten engmaschig Immunglobulin überwacht werden müssen. Das heißt, die müssen wie bei anderen Immunsupprimierten, die wir haben, regelmäßig eine Bestimmung der IgG-Spiegel haben. Dabei kann man sich an den EMA-Vorgaben orientieren. Inzwischen gibt es Studien, die zeigen, dass die Substitution von Immunglobulin bei den Patienten, die von diesem schweren Immunglobulinmangel betroffen sind, beispielsweise einer Hypogammaglobulinämie, eine Senkung der Toxizität um bis das Zehnfache hat. Das ist absolut wichtig. Unabhängig davon, ob wir den Gesamterfolg schon zeigen können, müssen wir diese Toxizität eng überwachen, und dazu gibt es den ersten vernünftigen Ansatz.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Jetzt habe ich Fragen von Frau Pitura, KBV, und Frau Ludwig, GKV-SV. – Frau Pitura, Sie haben das Wort.

Guten Morgen! Meine Frage richtet sich an die Kliniker. Wie Sie schon sagten, handelt es sich um ein sehr stark vorbehandeltes Kollektiv. Die Patienten sind dreifach vorbehandelt und hatten schon einen Proteasom-Inhibitor, einen Anti-CD38-Antikörper. Herr Goldschmidt, Sie sagten gerade, es liegen üblicherweise viele Komorbiditäten vor. Welche Rolle spielen die Zweifachkombinationstherapien vor dem Hintergrund der zahlreichen verfügbaren Behandlungsregime speziell in diesem Kollektiv?