Oral hearing: Tisagenlecleucel (Neubewertung nach Fristablauf: Akute lymphatische B-​Zell-Leukämie, rezidiviert / refraktär, 0 ≤ 25 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen zur nächsten Mündlichen Anhörung. Denjenigen, die jetzt neu dabei sind, wünsche ich alles Gute im neuen Jahr. Es geht noch einmal um Tisagenlecleucel, Orphan-Neubewertung nach Fristablauf, hier konkret in der Indikation zur Behandlung von Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten im Alter bis einschließlich 25 Jahren mit refraktärer oder rezidivierter akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dosierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses, also der Fachberatung Medizin, vom 1. Dezember 2023. Es liegen eine Stellungnahme von der Novartis Pharma GmbH, dem pharmazeutischen Unternehmer, eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie sowie eine Stellungnahme von Amgen, eine Stellungnahme von Gilead und eine Stellungnahme vom Verband der Forschenden Arzneimittelhersteller vor. Ich muss an dieser Stelle die Anwesenheit feststellen, obwohl diese in Teilen redundant ist; denn es gibt Überschneidungen des Teilnehmerkreises mit der vorangegangenen Anhörung. Für Novartis Pharma GmbH sind Frau Dr. Gartner-Freyer, Frau Dr. Docter, Frau Pisarenko und Herr Dr. Dreiseidler anwesend. Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Stelljes sind zugeschaltet. Frau Dr. Schrom von Amgen ist anwesend. Frau Dr. Flach von Gilead ist anwesend. Frau Dr. Schmidt von Gilead war eben dabei. – Vielleicht macht sie jetzt eine Pause. Ich setze auf meiner Liste ein Fragezeichen. Herr Dr. Rasch vom vfa ist weiterhin anwesend. Nun erhält der pharmazeutische Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Frau Gartner-Freyer machen Sie das?

Jawohl, ich möchte einführen.

Dann legen Sie bitte los. Sie haben das Wort.

Sehr gerne. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Einladung zur heutigen Anhörung. Auch den Teilnehmern, die jetzt neu dabei sind, wünschen wir ein gesundes neues Jahr. Ich darf zuerst das Novartis-Team, das in der jetzigen Anhörung dabei ist, vorstellen. Das sind Herr Michael Dreiseidler für die medizinischen Fragestellungen, Frau Julia Pisarenko für die statistischen Fragestellungen, außerdem Frau Kathrin Docter für die Fragen zum Dossier und zu Gesundheitsökonomie. Ich bin Daniela Gartner-Freyer und leite heute das Anhörungsteam von Novartis. Ich möchte zunächst um Entschuldigung bitten, wenn sich in meinem Eingangsstatement Wiederholungen zur eben durchgeführten Anhörung im Anwendungsgebiet DLBCL ergeben. Jedoch ist es mir und uns ein Anliegen, dass alle an dieser Anhörung beteiligten Personen unsere Positionen für die einzelnen Anwendungsgebiete sowie für das Gesamtprodukt kennen. Heute geht es um Tisagenlecleucel mit dem Handelsnamen Kymriah, eine CAR-T-Zelltherapie. Tisagenlecleucel ist bereits seit 2018 zugelassen, und in dieser Anhörung betrachten wir die Indikation der refraktären oder rezidivierten akuten lymphatischen B-Zell-Leukämie, auch ALL genannt, bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter bis einschließlich 25 Jahren. Tisagenlecleucel wurde bereits ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen attestiert, und gemäß den Auflagen des Gemeinsamen Bundesausschusses haben wir finale Daten der klinischen Studien einerseits sowie einen adjustierten indirekten Vergleich andererseits eingereicht und haben somit eine umfassende Basis für eine erneute Nutzenbewertung nach dem Fristablauf geschaffen. Die pädiatrische ALL ist die häufigste Krebserkrankung bei Kindern und macht bei Kindern im Alter bis 14 Jahren circa 80 Prozent aller Leukämien aus. Es handelt sich bei der ALL um eine maligne, lebensbedrohliche Erkrankung. Unbehandelt führt sie innerhalb kürzester Zeit zum Tod des Patienten. Die Patienten im bewertungsrelevanten Anwendungsgebiet haben ein Rezidiv nach Transplantation oder mindestens das zweite Rezidiv. Genau für diese rezidivierten Patienten besteht eine schlechte Prognose bei sehr eingeschränkten therapeutischen Optionen – eine sehr schwierige, fast ausweglose Therapiesituation. Mit den CAR-T-Zell-Therapien kam für die Patienten mit fataler Prognose und wenigen Monaten Lebenszeit ein Therapiekonzept mit kurativem Potenzial als Alternative zur allogenen Stammzelltransplantation. Tisagenlecleucel ist dabei die erste und bislang einzige zugelassene CAR-T-Zell-Therapie für diese jungen Patienten. Die Einmaltherapie mit Tisagenlecleucel ermöglicht den Patienten ein möglichst therapiefreies Leben mit hoher Lebensqualität und guter Sicherheit. Ich möchte gerne Hinweise zu drei Fragen geben: erstens wie sich in den eingereichten Daten das kurative Potenzial von Tisagenlecleucel zeigt, zweitens welche Beobachtungen zum Sicherheitsprofil vorliegen und drittens zur Validität des indirekten Vergleichs. Kommen wir zum ersten Punkt: das kurative Potenzial. Woran erkennen wir einen kurativen Effekt? Nun, zunächst müssen die Patienten auf die Therapie ansprechen. Sie müssen länger überleben und dabei vor allem krankheitsfrei überleben. Die Ansprechraten bei Tisagenlecleucel sind mit 82,5 Prozent außerordentlich hoch. Wir erreichen in der pedALL einen enormen Anteil an Patienten ohne eine nachweisbare minimale Resterkrankung. Wir haben mit unserem Dossier jetzt die finalen Daten der Zulassungsstudie ELIANA und Daten aus einem adjustierten indirekten Vergleich von Tisagenlecleucel mit Standard of Care eingereicht. Die Ergebnisse der Studien ELIANA, ENSIGN und B2001X zeigen zu diesen Kriterien: Im Gesamtüberleben zeichnet sich bereits nach zwei Jahren ein Plateau ab. Dieses konnte auch in den finalen Daten nach fünf Jahren bestätigt werden, auch für die Endpunkte „Remissionsdauer“, „ereignisfreies Überleben“ und „rezidivfreies Überleben“, auch im Langzeit-Follow-Up. Diese weitgehende Stabilität der hohen Überlebensraten bestätigt somit Tisagenlecleucel als echten kurativen Therapieansatz. Führen wir uns noch einmal vor Augen: Vor der Zulassung der CAR-T-Zell-Therapie betrug die Überlebenszeit dieser Patienten nur wenige Monate. Zum heutigen Stand kann ein Teil der Patienten angesichts der Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren als geheilt angesehen werden, und es traten dabei auch keine neuen Sicherheitssignale auf. Damit komme ich nun zum zweiten Punkt: Beobachtungen zum Sicherheitsprofil. Auch in den finalen Daten zeigt sich ein stabiles Sicherheitsprofil. Es zeigen sich ausschließlich die bereits bekannten und erwarteten Nebenwirkungen auch in der Langzeitbeobachtung, und genau hierfür gibt es auch Behandlungsempfehlungen. Die behandelnden Ärzte sind mit dem Umgang dieser Nebenwirkungen vertraut. Gleichzeitig wird das Sicherheitsprofil von Tisagenlecleucel umfassend und auch langfristig analysiert, sowohl im klinischen Setting als auch über Register-basierte Analysen von Real-World-Daten. Dabei halten wir uns sehr streng an die Vorgaben der EMA für ATMP. Ich darf in diesem Zusammenhang darauf hinweisen, dass der einzig alternative kurative Therapiepfad neben CAR-T-Zell-Therapien in dieser Indikation die allogene Stammzelltransplantation ist. Diese ist nur für ausgesuchte Patienten geeignet und hat ein deutlich schlechteres Sicherheitsprofil, unter anderem durch die hohe Mortalitätsrate. Kommen wir zum dritten Punkt: die Validität des indirekten Vergleiches. Wir haben einen adjustierten indirekten Vergleich auf Basis der bestverfügbaren Evidenz vorgelegt, und wir möchten hervorheben, dass diese Evidenz für die Nutzenbewertung einerseits geeignet ist und zudem einen robusten und eindeutigen Vorteil von Tisagenlecleucel gegenüber Standard of Care zeigt. Wir als Novartis sind dankbar, dass wir auf Basis der vorliegenden Register aus Berlin, Frankfurt und Wien mit den Zentren unter Berücksichtigung der IQWiG-Methodik einen indirekten Vergleich durchführen konnten. Hierdurch ist es endlich möglich, einen Vergleich versus Standard of Care zu ziehen. Deswegen geht unser Dank für die Unterstützung noch einmal an die Ärzte der beteiligten Zentren. Die Methodik im durchgeführten indirekten Vergleich stimmt bestmöglich mit den Vorgaben aus dem Rapid Report des IQWiG zur Generierung versorgungsnaher Daten und deren Zweck der Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach § 35a SGB V überein. Im Ergebnis konnte eine Halbierung des Sterberisikos und damit ein erheblicher Vorteil gegenüber der Standardtherapie, Standard of Care, gezeigt werden. Ich darf zusammenfassen: Die Erkenntnisse weisen darauf hin, dass Tisagenlecleucel eine sichere und wirksame kurative Therapieoption für Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene bis einschließlich 25 Jahren mit ALL in späten Therapielinien mit fataler Prognose darstellt. Die finalen Daten der Zulassungsstudie erlauben es, hier von einer kurativen Perspektive zu sprechen. Der adjustierte indirekte Vergleich zeigt eine Halbierung des Sterberisikos und damit einen erheblichen Vorteil gegenüber der Standardtherapie Standard of Care. Die Therapie mit Tisagenlecleucel ist ein Durchbruch in der Behandlung dieser Patientengruppe. Sie bietet eine Chance auf Heilung, die es für viele Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene in der beschriebenen Therapiesituation vorher nicht gab. Somit ist in der Gesamtschau von einem echten Zusatznutzen von Tisagenlecleucel für Patienten mit pädiatrischer ALL auszugehen. Wir freuen uns jetzt auf Ihre Fragen. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Gartner-Freyer, für diese Einführung. – Die erste Frage geht an die Kliniker und knüpft an das an, was Frau Gartner-Freyer ganz zu Beginn gesagt hat. Sie hat darauf hingewiesen, dass die Zeit bis zum Rezidiv nach allogener Stammzelltransplantation ein sehr starker prädiktiver Faktor ist, da Patientinnen und Patienten mit einem frühen Rezidiv eine sehr ungünstige Prognose aufweisen. Die Frage an die Kliniker lautet: Sie haben wahrscheinlich auch gesehen, dass in der Hauptanalyse zum indirekten Vergleich des pharmazeutischen Unternehmers, die als sehr wichtig definierten Confounder „Früh-/Spätrezidiv nach Erstdiagnosezeit“, Zeit seit der vorangegangenen Komplettremission bis zum Rezidiv“ und „Folgeerkrankungen/Toxizitäten nach Vortherapien“ nicht berücksichtigt worden sind. Zudem wurde der Confounder „Zeit seit der Stammzelltransplantation bis zum Rezidiv kleiner als sechs Monate oder größer/gleich sechs Monate“ nachträglich aus der Liste der relevanten Confounder entfernt. Deshalb würde uns jetzt wirklich interessieren, ob Sie den Stellenwert dieser Confounder für die konkret vom Anwendungsgebiet umfasste Patientenpopulation einordnen können und hier auch auf mögliche Unterschiede zwischen Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen eingehen könnten. Denn das ist ein ganz relevanter Punkt für die Frage, was wir mit den Daten, die hier vorgelegt worden sind, in letzter Konsequenz anfangen können. Wer kann uns dazu etwas sagen? – Herr Professor Wörmann oder Herr Professor Stelljes? Ich sehe Sie beide nicht; Sie müssten mir also eine Nachricht schicken oder einfach anfangen, zu reden.

Vielleicht kann ich einmal anfangen. Ich vertrete ja eher die Erwachsenenmedizin. Man muss sagen, dass zwischen 18 und 25 Jahren das Rezidivproblem natürlich besteht, es aber nur ganz, ganz wenige Patienten betrifft. Deswegen ist die Frage in dem Bereich noch schwieriger zu beantworten. Die angesprochenen sechs Monate kommen aus älteren Publikationen, in denen Transplantationsdaten analysiert wurden, zu akuter Leukämie, sowohl akut-lymphatischer als auch myeloischer Leukämie, und Prognose. Das ist weit vor Einführung von immuntherapeutischen Therapieoptionen und ist meines Erachtens heutzutage nicht mehr anwendbar. Das ist aber das Einzige, was wir haben. Von daher ist es für mich durchaus nachvollziehbar, wenn man diesen Zeitfaktor heutzutage nicht mehr berücksichtigt, weil die neueren Daten möglicherweise etwas anderes zeigen würden.

Danke schön, Herr Professor Stelljes. – Herr Professor Wörmann, Sie haben sich gemeldet.

Zum einen muss ich mich vielleicht entschuldigen, dass die Pädiater nicht dabei sind. Ich weiß nicht, warum das nicht geklappt hat. Die Studie, die eben erwähnt worden ist, ist gerade sehr hochkarätig in „Leukemia“ publiziert worden. Erstautor ist Herr von Stackelberg von der Charité. An der Stellungnahme war er zusammen mit Herrn Bader sehr intensiv beteiligt. Ich weiß nicht, warum das mit der Anmeldung nicht geklappt hat und warum er nicht dabei ist.

Es gab keine Offenlegungserklärung.

Entschuldigung. – Ich hoffe, dass es nicht daran lag, dass die Frankfurter alle neue E-Mail-Adressen haben, nachdem sie ja komplett gehackt worden sind und es da ein Kommunikationsdefizit gab. Ich beziehe mich zunächst auf die publizierten Daten. Das, was jetzt in „Leukemia“ publiziert worden ist, ist der Vergleich, der aufgrund der deutschen und österreichischen ALL-Daten etwas über 300 Patienten identifiziert hat, die mit der Situation von Tisagenlecleucel vergleichbar waren. Das, was für uns als Ergebnis herausragend ist, ist, dass in diesem indirekten Vergleich, aber doch mit sehr, sehr, sehr vielen Daten für dieses Krankheitsbild der ALL, bei der Hazard Ratio für das Gesamtüberleben ein Wert von 0,54 insgesamt herauskam, mit Nichtüberschreiten der Konfidenzintervalle. Das ist ein ganz ungewöhnlich positives Ergebnis für ALL in dieser Situation. Der Hauptgrund, warum das so ist, ist, dass die Gesamtansprechrate ziemlich genau doppelt so hoch lag wie unter allen Standardtherapien. Da liegt das Overall Ratio bei 1,99. Das erklärt, warum die Therapie überhaupt ansprechen kann. Bei der ALL ist die Remissionsrate ein ganz hoher Prädiktor für das Gesamtüberleben. Auch „ereignisfreies Überleben“ war signifikant. Insofern halten wir das für valide Daten. Bezüglich Ihrer Frage zu Confoundern muss ich mich leise zurückziehen. Ich weiß nicht, wie gut das in der Studie untersucht worden ist. Ich kann es Ihnen nicht wirklich auf höchstem Niveau beantworten. Wir hatten das im Vorfeld dieser Stellungnahme mit den Pädiatern intensiv diskutiert. Sie halten diesen Vergleich für insgesamt valide. Herr Stelljes hat schon angedeutet, dass dieser alte Confounder mit der Zeit nach der allogenen Stammzelltransplantation im Rezidiv heute auf diesem Punkt nicht mehr so genau festzulegen ist. Ich kann Ihnen aber keine genauen Angaben dazu machen, ob jetzt ein anderes Kriterium besser wäre oder nicht. Da muss ich mich zurückziehen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Jetzt hat sich Frau Wenzel-Seifert von der Deutschen Krankenhausgesellschaft gemeldet. Frau Wenzel-Seifert, bitte.

Guten Tag! Es ist natürlich sehr schade, dass die pädiatrischen Kollegen nicht da sind, denn an diese hätten wir sicherlich eine Menge Fragen gehabt. Ich möchte dann erst einmal eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer stellen. Für uns ist natürlich sehr wichtig, dass die Confounder im indirekten Vergleich berücksichtigt werden, die in dieser Recherche, die Sie durchgeführt haben, benannt sind, bei denen auch in Zusammenarbeit mit den Stellungnehmern der Stellenwert der Confounder klassifiziert worden ist. Dazu hat auch die FB-Med gesagt, dass es im Großen und Ganzen in Ordnung ist, dass diese Confounder berücksichtigt sind. Nun wird an einigen Stellen erläutert, warum sie nicht berücksichtigt wurden. Teilweise liegt es daran, dass sie nicht erhoben wurden. Da hätte ich jetzt tatsächlich eine Frage an die Kliniker gehabt. Ein Confounder, der ja in der Vergleichskohorte erhoben worden ist, aber erstaunlicherweise für Tisagenlecleucel nicht vorhanden ist – der bereits angesprochene „Rezidiv nach alloSZT zum Zeitpunkt der Infusion“ –, war ja ein Einschluss- bzw. Ausschlusskriterium. Dann ist es eigentlich nicht so ganz nachvollziehbar, dass die Zeitpunkte, wann das Rezidiv aufgetreten ist, nicht bekannt sind. Sie argumentieren in Ihrer Stellungnahme damit, dass Sie davon ausgehen, dass sich diese Frührezidive ja auf den Zeitpunkt der Infusion bezogen und dass jetzt, wenn man das zum Zeitpunkt der Randomisierung zurückverfolgt, ja doch ein paar mit drin gewesen sind. Aber wenn Sie die Zeitpunkte wissen – und Sie müssen sie wissen, sonst hätten Sie ja die Ein- und Ausschlusskriterien nicht erfüllen können –, dann fragt man sich schon, warum Sie über diese Spekulation hinaus diese Daten nicht erhoben oder eingebracht haben. Denn es ist ja in Ihrer eigenen Confounder-Analyse als ein wichtiger Confounder hervorgehoben worden. Auch wenn man jetzt vielleicht sagt: „Vielleicht doch nicht so“, steht ja erst einmal diese Analyse und diese Confounder-Feststellung. Dann wäre es nachvollziehbar, dass man alles, was man hat, nun auch wirklich miteinbezieht.

Danke, Frau Wenzel-Seifert. – Wer antwortet für den pU?

Vielen Dank für die Frage. – Bei dem vorliegenden indirekten Vergleich ist es natürlich immer wichtig, dass man auf die vorliegenden oder auf die gegebenen Daten zurückgreifen kann. Wenn wir uns jetzt diesen spezifischen Confounder „Zeit seit Stand der Transplantation bis zum ersten Rezidiv“ ansehen, müssen wir wissen, dass es sich tatsächlich um den Zeitraum seit dem ersten Stand der Transplantation bis zum Auftreten von einer Complete Response, also bis zum Ansprechen, bis hin zum Rezidiv handelt. Das ist ein Punkt, den wir auch innerhalb der Studie nicht in dieser Form erfasst haben, weil es durchaus zu mehreren Stammzelltransplantationen gekommen sein kann, und dementsprechend dieser hier als Confounder bezeichnete zeitliche Bereich nicht gegeben ist.

Aha. – Frau Wenzel-Seifert, ist das aus Ihrer Sicht befriedigend?

Nicht so richtig; aber das muss ich jetzt erst einmal so akzeptieren.

Wir nehmen es zur Kenntnis, jawohl. Haben Sie noch eine Frage, Frau Wenzel-Seifert, oder kann ich das Wort weitergeben?

Ich hätte noch eine Frage an die Stellungnehmer. Ich weiß nicht, ob die anwesenden Stellungnehmer das beurteilen können. Es gab ja auch Confounder, die in den externen Kontrollen gar nicht dokumentiert sind, aber im Rahmen dieser Confounder-Suche und -Identifikation als wichtig bzw. sehr wichtig identifiziert wurden, konkret: „Folgeerkrankungen/Toxizitäten nach Vortherapien“; so habe ich es zumindest verstanden. Da gibt es ja eine gewisse Diskrepanz. Wir gehen schon davon aus – Register sind ja auch darauf angelegt, wissenschaftlich valide Daten zu erheben –, dass wesentliche Confounder erhoben werden. Hat sich da ein Erkenntniswechsel vollzogen, warum es diese Daten im Register nicht gibt? Oder wie ist das zu erklären?

Herr Wörmann, Herr Stelljes, wissen Sie das zufällig?

Ich kann darauf vorsichtig antworten. Ich bin nicht ganz sicher, ob das bei den pädiatrischen Patienten wirklich in dieser Intensität so greifen könnte. Es ist ein typischer Parameter für Erwachsene und ältere Patienten. Habe ich das falsch verstanden?