Oral hearing: Tisagenlecleucel (Neubewertung nach Fristablauf: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, rezidiviert oder refraktär, ≥ 2 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich wünsche Ihnen allen ein frohes neues Jahr. Wir haben wieder Montag, Anhörungstag, und sind jetzt im Verfahren Tisagenlecleucel, Orphan, Neubewertung nach Fristablauf. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses, der Fachberatung Medizin, vom 1. Dezember 2023, zu der Stellung genommen haben: Novartis Pharma GmbH, wir haben eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie sowie der German Lymphoma Alliance, von Bristol-Myers Squibb, Galapagos Biopharma Germany, Gilead Sciences, Roche Pharma, MSD Sharp & Dohme und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Da wir den Wirkstoff gleich noch einmal haben, sage ich der guten Ordnung halber: Wir sprechen jetzt über das Anwendungsgebiet von Kymriah im Bereich der Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma müssten anwesend sein Frau Professor Dr. Luginbuehl, Frau Dr. Docter, Frau Dr. Gartner-Freyer und Frau Pisarenko, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Lenz, für Roche Pharma Frau Dr. Riplinger und Herr Dr. Eggebrecht, für Gilead Sciences Frau Dr. Prasad – sie hat noch Urlaub – und Frau Schmidt, für Bristol-Myers Squibb Frau Dr. Möhlenbrink und Frau Pedretti, für MSD Sharp & Dohme Frau Art und Frau Seiler, für Galapagos Biopharma Germany Frau Schedel und Frau Helf und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einführend zur Dossierbewertung oder sonstigen Dingen Stellung zu nehmen, danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das?

Das übernehme ich.

Bitte schön, Frau Dr. Gartner-Freyer.

Danke schön. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Einladung zur heutigen Anhörung. Zunächst in die Runde ein gesundes neues Jahr von unserer Seite. Ich darf zuerst das Team von heute vorstellen: Frau Vera Luginbuehl aus unserem Headquarter für die medizinischen Fragestellungen, Frau Julia Pisarenko für die statistischen Fragestellungen sowie neben mir Frau Katrin Docter für Fragen zu Dossier und zur Gesundheitsökonomie. Ich bin Daniela Gartner-Freyer und leite heute das Anhörungsteam von Novartis. Heute geht es um Tisagenlecleucel mit dem Handelsnamen Kymriah, eine CAR-T-Zelltherapie. Tisagenlecleucel ist seit 2018 zugelassen, und heute geht es um die Behandlung des rezidivierten oder refraktären diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms, auch DLBCL genannt, bei Erwachsenen nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie. Tisagenlecleucel hat bereits einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen erhalten, und gemäß den Auflagen des Gemeinsamen Bundesausschusses haben wir nun finale Daten eingereicht und somit eine umfassende Basis für eine erneute Nutzenbewertung nach dem Fristablauf geschaffen. Das DLBCL ist eine schnell fortschreitende, bösartige Erkrankung des lymphatischen Systems. Für die mehrfach vorbehandelten Patienten im bewertungsrelevanten Anwendungsgebiet besteht eine sehr schlechte Prognose mit kaum mehr als einem halben Jahr Restlebenszeit. Mit den CAR-T-Zelltherapien kam für die Patienten mit fataler Prognose und wenigen Monaten Lebenszeit ein Therapiekonzept mit kurativem Potenzial für stark vorbehandelte Blutkrebslymphompatienten. Tisagenlecleucel war dabei die erste CAR-T-Zelltherapie weltweit. Die Einmaltherapie mit Tisagenlecleucel ermöglicht den Patienten ein möglichst therapiefreies Leben mit hoher Lebensqualität und guter Sicherheit. Ich möchte gern zwei Punkte ansprechen, einmal das kurative Potenzial von Tisagenlecleucel, das sich in den eingereichten Daten zeigt, und zum anderen das sehr gute Sicherheitsprofil. Kommen wir zum ersten Punkt, dem kurativen Potenzial: Woran erkennt man den kurativen Effekt? Zunächst müssen die Patienten auf die Therapie ansprechen. Sie müssen länger überleben und dabei vor allem krankheitsfrei überleben. Die Ansprechraten bei Tisagenlecleucel sind hoch, 53 Prozent. Wir haben mit unserem Dossier die finalen Daten der Zulassungsstudie und Daten aus einer anschließenden Langzeitnachbeobachtungsstudie eingereicht. Ich darf zunächst noch einmal in Erinnerung rufen, der letzten Nutzenbewertung lag der Datenschnitt von Juli 2019 zugrunde. Hier konnten wir für das Gesamtüberleben beobachten: Es zeigte sich eine bislang unerreichte Bildung eines stabilen Plateaus des Gesamtüberlebens mit dem Ausblick, dass das auch so bleibt. Solche Effekte gab es bei diesem Krankheitsbild zum ersten Mal. Nun können wir die Ergebnisse der Studie JULIET bis zum Vorliegen der finalen Daten beobachten, also die Ergebnisse nach fünf Jahren. Sie bestätigen diese weitgehende Stabilität, neben dem Gesamtüberleben auch die bekannten Plateaus bei der Remissionsdauer, dem ereignisfreien und dem progressionsfreien Überleben. Wir sehen also mit Tisagenlecleucel einen echten kurativen Therapieansatz. Führen wir uns noch einmal vor Augen: Vor der Zulassung der CAR-T-Zelltherapie betrug die Überlebenszeit dieser Patienten kaum länger als sechs Monate. Zum heutigen Stand kann ein Teil der Patienten angesichts der Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren als geheilt angesehen werden, und es traten dabei keine neuen Sicherheitssignale auf. Damit komme ich schon zum zweiten Punkt, der Beobachtung zum Sicherheitsprofil: In den finalen Daten blieb das Sicherheitsprofil stabil. Es zeigen sich ausschließlich die bekannten und erwartenden Nebenwirkungen auch in der Langzeitbeobachtung. Genau hierfür gibt es Behandlungsempfehlungen, und die behandelnden Ärzte sind mit dem Umgang dieser Nebenwirkungen vertraut. Gleichzeitig wird das Sicherheitsprofil von Tisagenlecleucel umfassend und langfristig analysiert, sowohl im klinischen Setting als auch über registerbasierte Analysen von Real-World-Daten. Dabei halten wir uns selbstverständlich streng an die Vorgaben der EMA für ATMPs. Ich darf zusammenfassen: Patienten mit DLBCL in späten Therapielinien haben eine fatale Prognose mit kaum mehr als einem halben Jahr Restlebenszeit. Wir können nun die Wirkung von Tisagenlecleucel über mehr als fünf Jahre über die Daten der Zulassungsstudie einerseits und über die Langzeitnachbeobachtungsstudie andererseits studieren und erfassen. Dabei sehen wir, es hat sich ein echtes Plateau zur Überlebenszeit gebildet, und dabei bleibt das Sicherheitsprofil im bekannten und vertrauten Rahmen. Angesichts der erheblichen Verbesserung der Versorgungssituation der Patienten und des guten Sicherheitsprofils kann Tisagenlecleucel als sichere und wirksame kurative Therapieoption bezeichnet werden. In der Gesamtschau ist damit von einem echten Zusatznutzen von Tisagenlecleucel für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL auszugehen. – Vielen Dank. Wir freuen uns jetzt auf Ihre Fragen.

Herzlichen Dank für die Einführung, Frau Dr. Gartner-Freyer. – Zunächst Entschuldigung, dass Sie mein Bild nicht sehen. Ich habe die Kamera zwar an, aber ich sehe im Augenblick keine Bilder. Deshalb bitte ich darum, wenn Sie Wortmeldungen haben, unbedingt im Chat ein X zu schicken, weil ich Winken oder sonstige Zeichen der Aufmerksamkeitserregung nicht sehe. – Die erste Frage geht an die Kliniker, also an Herrn Lenz und Herrn Wörmann. Sie haben in Ihrer Stellungnahme ausgeführt, dass sich der Versorgungskontext zwischenzeitlich insbesondere für die Behandlung von Patienten im ersten Rezidiv dahin gehend geändert habe, dass bereits in dieser Therapiesituation die CAR-T-Zelltherapien Axicabtagen-Ciloleucel und Lisocabtagen eingesetzt werden. Ob Tisagenlecleucel nach einer vorgehenden CAR-T-Zelltherapie effektiv ist, ist gemäß den Ausführungen, die wir aus Ihren Stellungnahmen extrahiert haben, unklar. Deshalb die herzliche Bitte, ob Sie uns genauer erläutern könnten, für welche Patientengruppen im zweiten Rezidiv eine Behandlung mit Kymriah noch eine relevante Therapieoption im aktuellen Versorgungskontext darstellen kann. Es wäre, glaube ich, wichtig, das zu Beginn zu hören. Herr Wöhrmann, Sie haben sich dazu gemeldet, bitte schön. Herr Wörmann und dann Herr Lenz.

Ich hoffe, dass Sie mich verstehen können.

Wunderbar.

Ich habe mein Video ausgestaltet, weil die Verbindung instabil ist. Herr Lenz wird es auch gleich ausführen, weil wir gerade dabei sind, unsere Leitlinien zu aktualisieren. Kymriah war ein Türöffner, hat die gesamte Situation damals dargestellt. Sie erinnern sich, dass wir damals vor allem die Toxizität hochintensiv diskutiert haben, mit allem, was als Begleitmaßnahmen notwendig war: Zytokinfreisetzungssyndrom, frühe Diagnostik, die Voraussetzungen für Intensivstationen. Wenn der Unternehmer jetzt sagen darf, dass die Toxizität bekannt und nicht mehr groß ist, dann heißt das, dass offensichtlich eine Lernkurve stattgefunden hat, die es uns erlaubt, die Präparate einzusetzen. Der kritische Punkt unserer Stellungnahme ist der, den Sie eben genannt haben. Das ist ein hochwirksames Präparat, aber durch insgesamt drei randomisierte Studien in der Erstlinientherapie des Rezidivs, also beim ersten Rezidiv, haben wir jetzt einen anderen Algorithmus. Wir haben zum einen gelernt, dass die Voraussetzung nicht mehr ist, dass Patienten autogen stammzelltransplantiert sein müssen, sondern dass Patienten, die im ersten Rezidiv diese CAR-T-Zell-Produkte bekommen, eine deutlich bessere Prognose haben, als wenn wir Hochdosis mit autologer Stammzelltransplantation durchführen. Allerdings ist Kymriah in dieser Indikation dem Vergleichsarm nicht überlegen gewesen. Das heißt, wir haben zwei andere CAR-T-Zell-Produkte, die wir jetzt im ersten Rezidiv regelhaft und sogar bei Patienten einsetzen, die nicht für Hochdosis geeignet wären, weil wir gemerkt haben, dass die Toxizität in der Tat sehr gut managebar ist. Das heißt, die Voraussetzung, die es damals für Kymriah gab, ist heute eine etwas andere. Das heißt: Ja, wir sehen die Daten, wir sehen, dass das Präparat weiterhin wirksam ist, aber in der Versorgung ist der Stellenwert sehr gering geworden. Deshalb ist es nicht mehr dasselbe wie damals bei der Zulassungsstudie. Um es genau bewerten zu können, müsste man Daten haben, die genau in dieser Situation Patienten behandeln, also jetzt in der Zweitlinientherapie nach geänderter Erstlinientherapie, und die gibt es nicht. Deshalb kommt unsere Zurückhaltung auch in der Stellungnahme zum Ausdruck.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Lenz, bitte.

Ich würde das ein wenig ergänzen: Der Therapiealgorithmus hat sich durch die Zulassung im ersten Rezidiv signifikant verändert. Das betrifft aber nur, muss man sagen, die Frührezidive, also die Patientinnen und Patienten, die innerhalb von zwölf Monaten nach Erstlinienbehandlung rezidivieren oder die primär refraktär sind. Das sind etwa zwei Drittel aller Patientinnen und Patienten, die rezidivieren. Das heißt, für ein Drittel der Patientinnen und Patienten, die ein Spätrezidiv haben, ist in der dritten Linie weiterhin eine CAR-T-Zellbehandlung eine Option und auch eine kurative Option, die wir noch machen. Insgesamt hat sich die Behandlungsgrundlage aus meiner Sicht dahin gehend geändert, dass die Anzahl an Patientinnen und Patienten, die die CARs in der dritten Linie bekommen, kleiner geworden ist. Ob für die, die früh rezidivieren, noch eine CAR-T-Zellbehandlung sinnvoll ist, zum Beispiel, dass man auf Tisa-cel wechselt, das weiß man nicht. Dazu gibt es zu wenige Daten. Das wird in der klinischen Realität in aller Regel nicht gemacht. Wenn man zur dritten Linie kommt, dann hat man etwa 33 Prozent der Patientinnen und Patienten, die CAR-fähig sein müssen. Dann ist die Frage: Welches Produkt wählt man? Man hat drei zugelassene Produkte, das Tisa-cel, über das wir heute sprechen, aber auch das Axicel und das Liso-cel. Da ist Tisa-cel eine Option, wobei viele Kliniker jetzt schon aufgrund der negativen BELINDA-Studie in der zweiten Linie den Rückschluss ziehen, dass man in der dritten Linie Tisa-cel nicht mehr so häufig einsetzt, was den Markt für Tisa-cel wahrscheinlich noch etwas kleiner macht.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lenz. – Ich schaue in die Runde. Gibt es Fragen seitens der Bänke, seitens der Patientenvertretung? – Ich sehe als erstes Frau Schiller vom GKV-Spitzenverband und Herrn Jantschak von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung. Frau Schiller, bitte.

Ich habe zunächst eine Frage an die Kliniker. Sie haben kurz aktuelle Behandlungsalternativen im Anwendungsgebiet angesprochen. Uns interessiert, wie aus der klinischen Erfahrung die Überlebenszeit oder das Gesamtüberleben nach fünf Jahren mit den vorhandenen Alternativen aussieht. Können Sie einen Überblick dazu geben? Das wäre sehr nett. Vielen Dank.

Herr Lenz, bitte.

Ja, ich kann anfangen. Wenn man in der dritten Linie ist, dann ist heute durch die Möglichkeiten der CAR-T-Zellbehandlung eine Kuration möglich. Auch die Real-World-Daten zeigen das, was wir in der JULIET-Studie sehen, dass etwa 35 Prozent der Patientinnen und Patienten geheilt werden können. Die einzige Option, die ähnlich hohe Heilungsraten in dieser Linie ermöglicht, ist aktuell die allogene Stammzelltransplantation. Die steht aber nur für einen kleinen Teil der Patientinnen und Patienten zur Verfügung. Die Patienten müssen fit sein, sie müssen jung sein, sie müssen eine allogene Transplantation durchstehen. Das ist das Erste. Das Zweite ist: Die allogene Stammzelltransplantation ist im Vergleich zu einer CAR-T-Zellbehandlung mit deutlich mehr akuter, aber auch chronischer Toxizität vergesellschaftet. Insofern gibt es eine Option, die wahrscheinlich ähnlich hohe Kurationserfolge erzielen kann, aber mit deutlich mehr Toxizität. Zugelassen in dem Segment sind verschiedene neue Ansätze, gerade die bispezifischen Antikörper Glofitamab und Epcoritamab sind frisch zugelassen. Die sind sicherlich auch kurativ, aber ob die 35 Prozent der Patientinnen und Patienten heilen, wissen wir noch nicht. Das heißt, wir wissen noch nicht, ob ein ähnlich hoher Anteil durch die bispezifischen Antikörper geheilt werden können, und durch andere Ansätze ist in der Regel die Kurationsrate, die Heilungsrate, deutlich geringer.

Danke schön, Herr Professor Lenz. – Haben Sie noch Ergänzungen, Herr Professor Wöhrmann?

Nein, die habe ich nicht. Ich glaube, der wichtige Punkt ist der, den Herr Lenz gemacht hat. Es gibt zwei andere Optionen, die allogene Stammzelltransplantation, ein großes Thema, schwierig in dieser Gruppe, eigentlich nur für jüngere Patienten geeignet, hohe Toxizität und das, was wir in der letzten Anhörung mit dem ersten Antikörper Glofitamab mit Ihnen diskutiert haben. Das Nächste Präparat kommt jetzt. Dazu haben wir wieder keine vergleichenden Daten. Ich glaube, das ist somit die aktuelle Situation.

Danke schön. – Frau Schiller, Nachfrage oder ist Ihre Frage beantwortet?

Keine Nachfrage dazu. Ich hätte noch eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, die sich anschließen würde.

Ja, bitte.

Es wurde gerade angesprochen, der Mangel an direkt vergleichenden Daten ist bedauerlich. Eine Befristungsauflage in der initialen Nutzenbewertung war auch, dass geprüft werden sollte, ob ein indirekter Vergleich möglich ist. Den haben wir nicht bekommen. Dazu die Frage an den pharmazeutischen Unternehmer: Warum das ist so?