Oral hearing: Vosoritid (Neubewertung wegen Überschreitung der 30 Mio-€-Umsatzgrenze: Achondroplasie, ≥ 2 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben den ersten Anhörungsmontag im neuen Jahr. Ich wünsche allen Teilnehmerinnen und Teilnehmern ein frohes, gutes und hoffentlich gesundes, erfolgreiches neues Jahr 2024. Wir sind jetzt bei einer Bewertung nach § 35 a, hier konkret ein Orphan nach Überschreiten der 30-Millionen-Euro-Grenze und damit nach Wegfall der Privilegierung im Bewertungsverfahren. Wir beschäftigen uns konkret mit Vosoritid. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. November 2023. Zu dieser Dossierbewertung haben wir Stellungnahmen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer BioMarin Deutschland GmbH, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, von Herrn Professor Dr. Klaus Mohnike von der Universität in Magdeburg, von Herrn Professor Dr. Oliver Semler von der Uniklinik Köln und von Herrn Professor Dr. Tilman Rohrer von der Universität des Saarlandes – aber ich nehme an, aus Homburg – bekommen. Wir haben eine Stellungnahme von einem weiteren pharmazeutischen Unternehmer, von Ascendis Pharma GmbH, und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer BioMarin Deutschland müssten anwesend sein Frau Dr. Reichert, Frau Zeiß, Frau Schmidt, Herr Butt und als Dolmetscherinnen Frau Chisholm und Frau Zewyrohn, für die Uniklinik Köln Herr Professor Dr. Semler, für die Universität des Saarlandes Herr Professor Dr. Rohrer, für die Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Herr Professor Dr. Mohnike, für die AkdÄ Frau PD Dr. Dathe und Herr Professor Dr. Rascher, für Ascendis Pharma Endokrinologie Frau Dr. Abel und Herr Hagenlocher und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, aus seiner Sicht die wichtigen Punkte des Dossiers und der Dossierbewertung zu beleuchten und dann treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Frau Zeiß, bitte. Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Sehr geehrte anwesende Damen und Herren! Im Namen von BioMarin möchten wir uns für die Einladung zur heutigen Anhörung herzlich bedanken. Zunächst möchte ich Ihnen gerne wie üblich die anwesenden Vertreter von BioMarin vorstellen: Frau Dr. Anja Reichert ist Medical Director. Sie hat mir gerade mitgeteilt, dass sie nicht gehört wurde, deshalb wird sie noch einmal rausgehen und wieder hereinkommen. Ich hoffe, danach funktioniert es. Herr Thomas Butt leitet den Bereich Health Economics and Outcomes Research auf globaler Ebene. Da Herr Butt englischsprachig ist, haben wir zwei Dolmetscherinnen im Haus – Sie haben es schon erwähnt –, das sind Frau Zewyrohn und die Frau Chisholm. Wir hoffen, dass es mit der Übersetzung heute technisch klappt. Weiterhin ist Frau Elvira Schmidt anwesend. Sie hat uns als externe Beraterin im Prozess der Dossiererstellung begleitet. Mein Name ist Claudia Zeiß. Ich verantworte den Bereich Market Access in Deutschland. Es geht heute um den Wirkstoff Vosoritid mit Handelsnamen Voxzogo für die Behandlung von Achondroplasie ab einem Alter von zwei Jahren bei Patienten, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind, wobei ich darauf hinweisen möchte, dass die Zulassung mittlerweile auch ab einem Alter von vier Monaten vorliegt und ein paralleles Nutzenbewertungsverfahren läuft. Nachdem Vosoritid in Deutschland nunmehr seit über zwei Jahren als Behandlung zur Verfügung steht, besteht nun auch einiges an Erfahrung in der praktischen Anwendung. Die hier anwesenden Experten können daher heute Erfahrungsberichte aus dem klinischen Alltag beisteuern. Momentan werden in Deutschland circa 70 Prozent der Kinder mit Achondroplasie mit Vosoritid behandelt, was einerseits die Wirksamkeit und andererseits eine hohe Akzeptanz belegt. Die Achondroplasie ist die häufigste Form von genetisch bedingtem disproportioniertem Kleinwuchs. Die stark verminderte Körpergröße und die Disproportionalität führen zu einer erheblichen Morbidität mit chronischen Schmerzen, funktionalen Störungen und Beeinträchtigungen im Alltag. Das auffälligste Symptom der Achondroplasie ist die verminderte Körpergröße. Wenn das Wachstum beendet ist, erreichen Männer eine durchschnittliche Körpergröße von 1,32 Meter und Frauen 1,24 Meter. Das entspricht in etwa der Körpergröße eines siebenjährigen Kindes. Bevor wir in die eher technische Diskussion über die Daten einsteigen, möchte ich uns am Beispiel eines Kindes veranschaulichen, welche Einschränkungen mit einer kleinen Körpergröße verbunden sind. Kinder benötigen eine Vielzahl an technischen Hilfsmitteln, um in der überdimensionierten Welt zurechtzukommen. Sie brauchen Leitern, Hochstühle und Sitzerhöhungen, kommen nur mit Mühe an Küchenregale, und in vielen Fällen sind sie auf die Hilfe der Eltern angewiesen. Wie schön ist es doch für ein Kind, mit den Jahren aus diesen Einschränkungen herauszuwachsen und selbstständig zu werden. Die Achondroplasie ist eine Erkrankung, bei der diese Einschränkungen hingegen ein Leben lang fortbestehen. Zielsetzung der Behandlung mit Vosoritid ist die Verbesserung des Wachstums, wobei jedes Jahr Behandlung bis zum Schließen der Wachstumsfugen zählt. Langfristig sind danach positive Effekte auf die klinischen und funktionellen Auswirkungen der Achondroplasie zu erwarten. Damit verbunden ist ein Leben mit weniger Schmerzen, besserer sozialer Einbindung und Arbeitsfähigkeit. Letztendlich kann durch Vosoritid möglicherweise sogar eine finale Körpergröße oberhalb von 1,40 Meter erreicht werden, was in Deutschland der Grenze für die Einstufung als Behinderung entspricht. In dem von uns eingereichten Dossier und in der Stellungnahme haben wir durch ausführliche Daten gezeigt, dass Vosoritid zu einer signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des Wachstums und in der Folge zu einer größeren Körpergröße führt. Wir haben zudem Vergleiche zu externen Kontrollen beigefügt, die bestätigen, dass der Effekt von Vosoritid auf das Wachstum und die Körpergröße über die gesamte Beobachtungsperiode und bis zu sieben Jahre nachhaltig erhalten bleibt. Das Dossier stützt sich auf Daten aus zwei Placebo-kontrollierten randomisierten Phase-III-Studien sowie deren offenen Langzeitbeobachtungen. In den randomisierten Studien erhielten Kinder in der Kontrollgruppe ein ganzes Jahr lang täglich Injektionen mit einem Placebo. Wir sind sehr dankbar dafür, dass die Kinder diese Belastung auf sich genommen haben. Zusätzlich wurde für diese Kinder damit das Therapiefenster und die Chance auf zusätzliche Körpergröße durch Vosoritid um ein Jahr verkürzt. Wir hoffen, dass uns allen bewusst ist, dass dieser Teil einer Studie auf keinen Fall länger als unbedingt nötig andauern sollte. Die Ergebnisse der randomisierten Studie wurden mit ausführlichen Daten zu längeren Beobachtungsperioden über sieben Jahre unter Open-Label-Bedingungen untermauert. Wir gehen davon aus, dass diese aufgrund der besonderen Bedingungen berücksichtigt werden. Vor zwei Jahren haben wir das erste Nutzenbewertungsverfahren als Orphan Drug durchlaufen, in dem für Vosoritid ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen ausgesprochen wurde. Der Zusatznutzen war auch aufgrund von Unsicherheit des G-BA bezüglich Dauerhaftigkeit des positiven Effekts auf das Wachstum nicht quantifizierbar. In der Zwischenzeit konnten unsere Langzeitdaten über sieben Jahre zeigen, dass Vosoritid in jedem weiteren Behandlungsjahr wirkt. Unter Berücksichtigung aller vorliegenden Evidenz und der umfassenden Datenlage von Vosoritid sind wir der Ansicht, dass eine Quantifizierung des Zusatznutzes möglich ist und angesichts der lebenslangen Auswirkungen als erheblich angesehen werden kann. Wir sind zudem davon überzeugt, dass sich langfristig auch die Proportionalität, die Lebensqualität und die funktionalen Einschränkungen der behandelten Patienten verbessern werden. Das lässt sich aber erst mit einiger Verzögerung messen und manifestiert sich insbesondere mit dem Erwachsenenalter. Ich möchte auch dies gerne anhand eines Beispiels abschließend deutlich machen: Als Kind ist es ein großer Spaß, sich von den Eltern hochheben zu lassen, um an etwas heranzukommen. Im Verlauf der Zeit und insbesondere dann, wenn man ein selbstständiges Leben führen möchte, ist diese Abhängigkeit aber problematisch. Nun bedanke ich mich ganz herzlich für Ihre Aufmerksamkeit und hoffe auf eine angeregte Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Frau Zeiß, für diese Einführung. – Ich will, wie Sie es angeregt haben, sofort die Kliniker fragen. Sie haben gesagt, Wachstum ist einer der primären und wichtigsten Erfolge, die eine Therapie zeitigen kann. Die Fragestellung war: Ist das ein dauerhafter Effekt, also ein anhaltender Effekt bis zum endgültigen Schließen der Wachstumsfugen oder nicht? Mich würde von den Klinikern interessieren: Was sind die Therapieziele, neben dem Wachstum möglicherweise noch andere nachgeordnete Ziele? Welches sind die für die Betroffenen wesentlichen Symptome jenseits der Kleinwüchsigkeit? Was sind Langzeitfolgen oder Komplikationen, die es zu verhindern oder zu lindern gilt? Sie haben gerade zu Recht gesagt, Frau Zeiß, man kann im Augenblick noch nicht beurteilen, wie sich das im Erwachsensein am Ende des Tages auswirkt, ob es noch irgendwelche Störungen oder sonstige gesundheitlichen Beeinträchtigungen gibt. Hier ist die klinische Sicht derjenigen, die solche Patientinnen und Patienten behandeln und kennen, für uns alle sehr wichtig. Als erstes hat sich Herr Professor Mohnike gemeldet. Bitte schön.

Ich möchte kurz anfangen. Ich bin seit den Achtzigerjahren Kinderendokrinologe und habe seit der Zeit Erfahrung mit Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Achondroplasie. Was neben dem extremen Kleinwuchs sehr im Vordergrund steht, ist die Verengung der Wirbelsäule. Wir haben an einer Studie teilgenommen, in der wir ältere Erwachsene – wir konnten bis zu Achtzigjährige ansprechen – untersucht haben. Ungefähr 60 Prozent der Betroffenen werden irgendwann einmal operiert, ein Teil an der Wirbelsäule, sodass wir von der Medikation beobachten, inwieweit sich die Proportion auch auf die Wirbelsäule bezieht. Es gibt im Langzeitverlauf wahrscheinlich erst in fünf oder zehn Jahren ausreichend Daten. Aber das ist ein Effekt, von dem wir zumindest sagen können, von der Proportion her ist die Proportion nicht schlechter geworden. Das heißt, bei den Kindern, die wir jetzt beobachten und bei denen wir zum Beispiel die Sitzhöhe mitmachen, können wir auf die Wirbelsäule zurückgreifen und sagen, die Proportion ist ungefähr gleich geblieben. Das heißt, es sind sowohl die Wirbelsäule als auch die Beine und die Arme davon betroffen. Das ist, denke ich, ein wichtiger Aspekt, gerade wenn man überlegt, dass diese Menschen in ständigen orthopädischen Kontrollen sind. Es gibt noch viele Aspekte, aber ich will es dabei belassen.

Danke schön, Herr Professor Mohnike. – Herr Professor Rohrer oder Herr Semler, Ergänzung?

Sowohl die Wirbelsäule als auch der Spinalkanal sind definitiv ein wichtiger Aspekt, aber auch der Übergang vom Gehirn in das Rückenmark. Wir sehen im klinischen Alltag, dass die Kinder belastbarer sind und die Schmerzen abnehmen. Weil das Extremitätenwachstum den Kindern mehr Mobilität gibt, sind sie, was die Gehstrecke angeht, deutlich belastbarer und können am Leben besser teilnehmen. Das Zweite, das wir sehen und versuchen, mit Analysen von Bildern zu quantifizieren, ist, dass die Mittelgesichtshypoplasie, also diese eingefallene Nasenwurzel und das kleinere Mittelgesicht, deutlich besser wächst. Wir sehen das. Das sagen uns vor allem die Großeltern, wenn sie die Kinder nur zwei, dreimal im Jahr sehen und nicht wie die Eltern jeden Tag. Auch die Komorbiditäten wie Belüften des Mittelohrs und daraus resultierende Mittelohreinzündungen und Schwerhörigkeiten, die bei bis zu 30 Prozent im Erwachsenenalter eine Komplikation sind, scheinen neben den Zentimetern deutlich vorteilhaft zu sein. Das sind Lebensqualitäten, die wir im Alltag sehen. Was Herr Mohnike sagte, kann ich nur unterstützen, dass genau diese Komplikationen wirklich bei bis zu 80 Prozent der Erwachsenen auftreten und wir da sehr viel Hoffnung einsetzen.

Herzlichen Dank Herr Professor Rohrer. – Jetzt Herr Professor Semler, bitte.

Ich möchte gerne noch kurz auf einen Aspekt der Selbstständigkeit hinweisen. Mit dem vermehrten Längenwachstum verbindet sich ein vermehrtes Wachstum der Arme. Das Verhältnis der Armlänge zum Rest des Körpers ist zum Beispiel für solche Dinge extrem wichtig: Kann ich mich selber kämmen? Wie sieht das mit den Hygienemaßnahmen aus? Wo bin ich beim Toilettengang auf Hilfe durch meine Mutter angewiesen? Deshalb denke ich, man sollte dabei den Effekt des reinen Längenwachstums nicht vergessen, dass damit ein Wachstum der Arme und damit eine Verbesserung der Reichweite verbunden sind.

Herzlichen Dank, Herr Professor Semler. – Jetzt habe ich Frau Keuntje von der KBV.

Meine Frage richtet sich ebenfalls an die Kliniker. Könnten Sie uns freundlicherweise noch einmal erläutern, für wie relevant Sie die Veränderung der z-Score-Körpergröße unter Vosoritid für die Patienten erachten, insbesondere im Vergleich zur Normalbevölkerung? – Vielen Dank.

In welchem Alter?

In beiden Altersgruppen, die untersucht worden sind.

Letztendlich muss man sagen, es ist über alle Altersstufen ein Effekt nachzuweisen. Wenn die Kinder zum Beispiel in der Pubertät sind, treten häufig die verkrümmten O-Beine, X-Beine auf. Bisher gab es nur die Möglichkeit einer Nagelung und Zerstückelung. Das waren sehr umfangreiche orthopädische Operationen, die von erfahrenen Orthopäden durchgeführt wurden. Jetzt gibt es die Möglichkeit mit einfachen eight-Plates, wenn noch ein Restwachstum vorhanden ist. Das sind relativ simple Methoden. Die Orthopäden können damit diese großen, massiven Operationen umgehen. Das heißt, auch in dieser Altersperiode ist es eine sehr effektive Therapie. Bei den Jüngeren ist es klar. Da sieht man wirklich sehr schön, wie sich, wie Herr Semler sagte, die Arme, Sitzhöhe usw. tatsächlich verbessern.

Danke schön. Ich sehe, Herr Professor Rohrer hat sich auch gemeldet. Ich habe Sie auf der Liste, Herr Professor Rascher. Ich wollte die Frage noch beantworten lassen und dann ist die AkdÄ an der Reihe. Herr Professor Rohrer, bitte.

Wir sehen eine kontinuierliche Verbesserung der Körperhöhe. Wir messen die in diesen z-Scores. Das sind Standardabweichungen, die für das Alter und das Geschlecht korrigiert sind. Wir haben hier ungefähr eine Verbesserung von 0,33 Standardabweichungen pro Jahr. Das heißt, wir haben bei den sechs Jahresdaten 1,56 Standardabweichungen Zugewinn an Körperhöhe, bezogen auf die Referenzpopulation. Wenn wir das auf den durchschnittlich Deutschen berechnen, sind das bereits nach sechs Jahren Therapie aus den Studien zwölf Zentimeter Zugewinn im Erwachsenenalter, um einmal in Relation mit diesem z-Score zu sagen, was das letztendlich bedeutet, und das sind laufende Daten.

Das war auch das, was Frau Zeiß sagte, dass man dann an die 140-er-Schwelle herankommen kann, ohne dass damit irgendwie eine Bewertung verbunden ist. Ich bin neutral. Herr Professor Semler, haben Sie dazu ergänzend noch etwas? – Nein. Dann gebe ich jetzt Herrn Professor Rascher von der AkdÄ das Wort. Bitte.

Vielen Dank. Ohne Zweifel ist der Gewinn an Körperhöhe bei diesen Patienten ein Zusatznutzen. Aber letzten Endes ist der Zusatznutzen noch nicht quantifizierbar. Ich habe eben gehört, dass sie besser am Leben teilnehmen können. Warum hat sich das in den gesundheitsbezogenen Lebensqualitätsbögen nicht gezeigt? Ich habe keine Patienten mit dieser Substanz behandelt. Ich kenne die Versuche von vor 20 Jahren, mit Wachstumshormonen zu behandeln, darauf komme ich nachher noch einmal. Aber ich habe mich auf das Dossier beschränkt. Darin fehlen lebensqualitätsbezogene Daten. Wie ist das zu erklären? Das war meine erste Frage.

Kann der pU etwas dazu sagen?

Vielleicht kann ich kurz etwas dazu sagen?

Ja, bitte.