Oral hearing: Lonapegsomatropin (Wachstumsstörung durch Wachstumshormonmangel, ≥ 3 bis < 18 Jahre)

Da mir gerade signalisiert wurde, es seien alle da, können wir beginnen. – Herzlich willkommen, meine sehr verehrten Damen und Herren, im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Es ist Montag und wieder Anhörungstag, jetzt zur Markteinführung von Lonapegsomatropin, ein Orphan zur Behandlung von Wachstumsstörungen durch Wachstumshormonmangel bei Kindern und Jugendlichen von 3 bis 18 Jahren. Als Basis der heutigen Anhörung haben wir die Nutzenbewertung des G-BA vom 15. Dezember 2023, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer Ascendis Pharma Stellung genommen hat. Zum anderen haben Herr Professor Dr. Albers von der Kinderendokrinologie und diabetologie am Christlichen Kinderhospital Osnabrück, Merck Healthcare Germany, Novo Nordisk Pharma, Pfizer Pharma und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen. Zunächst muss ich wieder die Anwesenheit überprüfen, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen und sie dadurch in diesem Protokoll dokumentiert werden kann. Für den pharmazeutischen Unternehmer, also für Ascendis, sind Frau Dr. Abel, Frau Dr. Warmbold, Herr Dr. Lohner und Herr Hagenlocher zugeschaltet. Weiter ist Herr Professor Dr. Albers zugeschaltet, für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller ist es Herr Dr. Rasch. Für Novo Nordisk sind Herr Dr. Huraskin und Frau Dr. Kuckelsberg zugeschaltet, für Merck sind es Herr Beyer und Herr Kirsch, außerdem für Pfizer Frau Höhne und Frau Bajorski. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Ich sehe niemanden winken oder gestikulieren. Dann scheint das nicht der Fall zu sein. Zunächst gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, bezogen auf den Wirkstoff und auf die Dossierbewertung einzuführen, und anschließend werden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. – Herr Hagenlocher, bitte.

Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Mein Name ist Christoph Hagenlocher. Ich leite den Bereich Market Access und Gesundheitspolitik bei der Ascendis Pharma für Deutschland, Österreich und die Schweiz. Ich freue mich sehr, heute auf die wichtigsten Punkte zu Lonapegsomatropin und zum Krankheitsbild „Pädiatrischer Wachstumshormonmangel“ einzugehen. Wenn es für Sie in Ordnung ist, Herr Professor Hecken, würden sich meine mich begleitenden Kolleginnen und Kollegen gern selber kurz vorstellen.

Ja, gerne.

Okay. – Dann bitte ich zunächst Kristin Abel darum.

Ich bin bei Ascendis Pharma in Dänemark für die präklinische Entwicklung verantwortlich und habe die Dossiererstellung begleitet. Ich freue mich sehr, heute dabei zu sein, und übergebe damit an meine Kollegin Bianca Warmbold.

Ich bin bei Ascendis zuständig für die Erstellung des Lonapegsomatropin-Dossiers. Ich übergebe an meinen Kollegen Herrn Lohner.

Mein Name ist Frank Lohner. Ich bin als Medical Affairs Manager bei Ascendis Deutschland für das Wachstumshormon Lonapegsomatropin zuständig. – Mit Ihrer Zustimmung, Herr Professor Hecken, gebe ich wieder an meinen Kollegen Herrn Hagenlocher.

Okay, dann machen wir das.

Vielen Dank für die Vorstellung. – Ich werde jetzt auf unser Lonapegsomatropin und auf die Erkrankung eingehen. Gerne stelle ich Ihnen unser Lonapegsomatropin vor, das auf der TransCon-Technologie basiert. Diese Technologie ermöglicht es uns als einziges Unternehmen, das Wachstumshormon Somatropin in einer aktiven, unveränderten Form mit einer vorhersehbaren Freisetzung einmal wöchentlich zu verabreichen. Lonapegsomatropin ist für die Behandlung von Wachstumsstörungen aufgrund von Wachstumshormonmangel bei Kindern und Jugendlichen von 3 bis 18 Jahren zugelassen. Seit September 2023 ist dieses Medikament auch in Deutschland verfügbar. Das freut uns sehr; das ist der erste Schritt auf dem Weg zu einer erheblichen Verbesserung des Lebens von jungen Patientinnen und Patienten mit Wachstumshormonmangel. Heute gehen wir den nächsten Schritt gemeinsam, indem wir im Rahmen des AMNOG-Verfahrens über die Nutzenbewertung unseres Medikaments Lonapegsomatropin sprechen. Als Nächstes zur Krankheit: Wachstumshormonmangel ist eine seltene Erkrankung, die circa 6 000 Kinder und Jugendliche in Deutschland betrifft; daher auch der Orphan-Drug-Status. Ein Wachstumshormonmangel entsteht, wenn die Hypophyse nicht genug Wachstumshormone bildet. Eine konkrete Ursache lässt sich nur in wenigen Fällen finden. Allgemein gilt, dass der Mangel entweder angeboren oder erworben sein kann, etwa durch einen Tumor der Hypophyse oder als Folge von Strahlung, Entzündungen und Verletzungen. Das Wachstumshormon hat zahlreiche Effekte auf den endokrinen Stoffwechsel im gesamten Körper. Unbehandelt führt Wachstumshormonmangel bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten immer zum Kleinwuchs. Zur Behandlung: Die konventionelle Therapie des pädiatrischen Wachstumshormonmangels erfordert die tägliche Injektion von rekombinant hergestelltem Wachstumshormon. Besonders Injektionen bei kleinen Kindern können täglich zu einem emotional negativen Moment für die ganze Familie führen, was dann über die Zeit auch zu einer Abnahme der Therapietreue führen kann. Hier kann Lonapegsomatropin Abhilfe schaffen, und hierin liegt unser großer Vorteil. Mit der Verabreichung einmal wöchentlich entfällt die tägliche Herausforderung für die betroffenen Kinder und Jugendlichen sowie die Eltern oder Betreuungspersonen; denn um das Wachstumsziel zu erreichen, müssen die Betroffenen bislang über viele Jahre täglich behandelt werden. Hier kann eine Therapie einmal pro Woche wie bei Lonapegsomatropin Abhilfe schaffen. Mit unserem Lonapegsomatropin, welches als einziges langwirksames Medikament unmodifiziertes Somatropin freisetzt, bieten wir nun jungen Patientinnen und Patienten eine echte zukunftsweisende Alternative, die nicht nur das Längenwachstum fördert, sondern auch die Injektionen auf einmal wöchentlich reduziert und damit die Behandlungslast vermindert. Die Vorteile sind folgende: Unser Lonapegsomatropin bzw. die TransCon-Technologie ermöglicht uns die vorhersehbare Freisetzung des unmodifizierten Somatropin über eine ganze Woche. Unsere Phase-III-Zulassungsstudie hat gezeigt, dass Lonapegsomatropin bei der annualisierten Wachstumsgeschwindigkeit dem täglich verabreichten Somatropin statistisch signifikant überlegen ist. Ebenso konnte gezeigt werden, dass Lonapegsomatropin auch bei Therapieumstellung von einmal täglich Somatropin auf einmal wöchentlich Lonapegsomatropin anhaltend wirksam ist. Darüber hinaus haben wir ein sehr patientenorientiertes Dosierschema. Wir bieten neun unterschiedliche Wirkstärken an und damit eine für jeden Patienten individuelle Dosiermöglichkeit. Die Kartuschen, in denen der Wirkstoff enthalten ist, werden dabei komplett entleert, und es entsteht keine Verschwendung des kostbaren Wirkstoffs. Last but not least haben wir noch einen weiteren sehr großen Vorteil, der in der Versorgungsrealität eine große Rolle spielt: Unser Produkt muss nicht gekühlt werden und ist damit sehr patienten- und familienfreundlich. Dies gekoppelt mit der einmal wöchentlichen Gabe erleichtert es, altersübliche Dinge, zum Beispiel den spontanen Besuch bei Freunden oder Großeltern, wahr werden zu lassen. Damit ermöglichen wir den Patienten ein normaleres Leben. Sehr geehrte Damen und Herren, sehr geehrter Herr Vorsitzender! Lonapegsomatropin ist aufgrund der TransCon-Technologie nicht nur ein sehr innovatives Medikament, sondern auch eine große Chance für junge Patientinnen und Patienten, die an Wachstumshormonmangel leiden. Unser Lonapegsomatropin basiert auf der TransCon-Technologie, was uns ermöglicht, das Wachstumshormon in einer aktiven, unveränderten Form mit einer vorhersehbaren Freisetzung einmal die Woche zu verabreichen. Wir haben ein sehr patientenorientiertes Dosierschema aufgrund von neun Wirkstärken: Für jeden Patiententypus haben wir eine Lösung. Unsere Kartuschen werden komplett entleert; das heißt, wir haben keine Reste und keine Verschwendung. Darüber hinaus besteht noch der große Vorteil der nicht notwendigen Kühlung, der in der Versorgungsrealität eine große Rolle spielt, um den Patientinnen und Patienten eben ein normaleres Leben zu ermöglichen, und all das made in Germany. Ich freue mich auf den Austausch mit Ihnen. Meine Kolleginnen und Kollegen sind gerne bereit, in der Diskussion auf Ihre Fragen im Detail einzugehen. – Vielen Dank.

Meine erste Frage geht an Herrn Professor Albers. – Herr Albers, uns ist aufgefallen, dass es hier in der Studie Unterschiede zwischen den dort als Studieneinschlusskriterien zugrunde gelegten Cut-off-Werten und der deutschen S2e-Leitlinie gibt. Wie bewerten Sie aus therapeutischer Sicht die Abweichungen in den Cut-off-Werten der höchsten GH-Konzentration? Auf der einen Seite finden sich ≤ 10 Nanogramm pro Milliliter, auf der anderen Seite ≤ 8 Nanogramm pro Milliliter. Ist das relevant, oder ist das eher zu vernachlässigen? Außerdem haben Sie – das war der Punkt, auf den Herr Hagenlocher eben auch eingegangen ist – in Ihrer Stellungnahme ausgeführt, welche Vorteile Sie in der Reduktion der Injektionsfrequenz und der Belastung der Patienten und der Familie sehen: Sie sehen hierin auch eine ganz wichtige Weichenstellung für die Verbesserung der Compliance im Vergleich zur täglichen Injektion. Vielleicht können Sie uns dazu auch noch einmal drei, vier Takte sagen. Aber der erste Punkt ist: Was ist mit 10 versus 8 Nanogramm, ist das relevant, oder ist das zu vernachlässigen?

Ihre Frage, Herr Professor Hecken, will ich gerne beantworten. Der Unterschied des Cut-offs zwischen den Studien und der deutschen Leitlinie ist in meinen Augen klinisch nicht signifikant: 10 Prozent der Patienten liegen dazwischen. Die allermeisten Patienten mit Wachstumshormonmangel liegen deutlich unter 8 Nanogramm und würden damit im Studiendesign, aber auch in der Leitlinie eingeschlossen werden. Da unterscheidet sich das Kollektiv ganz unwesentlich. Allerdings ist es eine internationale Studie, sodass man sich da einigen musste. Man muss auch klar sagen: Dieser Cut-off ist ein arbiträrer Wert, auf den wir uns einmal – ich glaube, vor 10 oder 15 Jahren – in der Fachgesellschaft geeinigt haben, über den man diskutieren und ganze Kongresse machen kann. Letztlich: Für Deutschland wird weiter 8 Nanogramm pro Milliliter stehen. Für diese Studie spielt das in meinen Augen keine Rolle, weil die Zahl der Patienten, die dazwischen liegen, sehr klein ist. Die Frage der täglichen versus der wöchentlichen Einnahme betrifft allerdings in meinen Augen einen durchaus gravierenden Unterschied. Ich bin inzwischen so alt und lange im Geschäft, dass ich schon die zweite Revolution miterlebe. Als ich anfing, wurde Wachstumshormon noch aus Leichenhypophysen gewonnen und gegeben. Anfang der 80er-Jahre kam es dann zu Infektionen mit Prionen, und es wurde vom Markt genommen – ich glaube, aufgrund der Todesfälle in Frankreich –, sodass wir dann das gentechnisch hergestellte Wachstumshormon hatten. Im Grunde genommen haben wir seit 40 Jahren unverändert täglich gentechnisch hergestelltes Wachstumshormon verabreicht. Das war über fast mein gesamtes Berufsleben unser Standard, und jetzt erlebe ich eben, dass wir eine Möglichkeit haben, es einmal wöchentlich zu verabreichen, und zwar mit mindestens gleich guter Wirksamkeit. Das ist aus meiner praktischen Erfahrung für unsere Patienten sehr hilfreich; denn es gibt natürlich Patienten, die zu den Großeltern gehen und bei Freunden übernachten, oder auch Patchwork-Familien, bei denen sich das Kind sowohl bei dem einen als auch dem anderen Elternteil aufhält. Bei der konventionellen Behandlung müssen alle in der Lage sein, abends das Wachstumshormon zu spritzen. Dies kann man natürlich mit der neuen Möglichkeit, wodurch man es nur einmal in der Woche geben muss, deutlich verbessern. Lassen Sie uns nicht ganz vergessen: Es gibt auch sozial schwache Familien, bei denen wir als Ärzte wirklich Schwierigkeiten haben, das überhaupt zu ermöglichen. Da könnte man zum Beispiel mit der wöchentlichen Gabe und einem Pflegedienst oder dem Kinder- und Jugendarzt ermöglichen, dass wir sicher sind: Dieses Kind bekommt einmal pro Woche Wachstumshormon, und zwischendurch müssen wir uns darum nicht mehr kümmern. In meinen Augen ist das jetzt nach 40 Jahren eine zweite Revolution.

Herzlichen Dank, Herr Professor Albers. – Frau Warmbold, Sie hatten sich vom pU noch zu der ersten Frage bezüglich der 10 versus 8 Nanogramm gemeldet.

Wir sind uns der Diskrepanz durchaus bewusst, dass es hier einen Unterschied zwischen dem in Deutschland verwendeten Cut-off-Wert von 8 Nanogramm und dem international gebräuchlichen Wert von 10 Nanogramm gibt. Dies haben wir zum Anlass genommen, um eine Subgruppenanalyse durchzuführen, um festzustellen, ob es dadurch einen Einfluss gibt: Wir sehen hierbei keinerlei Effektmodifikation durch den Cut-off-Wert zu Baseline.

Wunderbar; herzlichen Dank für diese Ergänzung, Frau Dr. Warmbold. – Frau Teupen, Patientenvertretung.

Ich habe zwei Fragen, zunächst noch einmal zur wöchentlichen Darreichungsform. Das ist sicherlich ein großer Vorteil für die Familien. Sie haben in den beiden Studien heiGHt und CT-301-CN jeweils die Lebensqualität nicht erhoben, sodass wir jetzt keine Daten dafür haben. Vielleicht können Sie einen Satz dazu sagen, warum Sie sich dafür entschieden haben. Die Frage zu einem zweiten Punkt richtet sich auch noch einmal an den Experten und zudem an den pharmazeutischen Unternehmer. Es geht um die Relevanz der Wachstumsgeschwindigkeit, die im Dossier als nicht patientenrelevant bezeichnet wird. Da interessiert uns aus Sicht der Patientenvertretung, wie Sie die Relevanz für die Patienten einschätzen.

Zum ersten Teil, Lebensqualität, der pU. – Herr Lohner, bitte.

Wir haben in der heiGHt-Studie keine Lebensqualitätsdaten erhoben. Wir haben in fliGHt und in enliGHten verschiedene Daten zur Patientenzufriedenheit erhoben. Es ist natürlich sehr aufwendig, eine Lebensqualitätsstudie durchzuführen. Aber wir haben mit dem Child Sheehan Disability Score nachgefragt, wie zufrieden die Patienten sind, und die Behandlungspräferenz lag ganz eindeutig bei der einmal wöchentlichen Gabe, sowohl bei den Eltern als auch bei den Kindern. In der enliGHten-Studie, unserer Langzeitverlängerungsstudie, haben wir außerdem nachgefragt, wie die einmal tägliche Pen-Applikation, also Spritzenapplikation, versus unseren Autoinjektor beurteilt wird. Auch dort wurde eine klare Präferenz zugunsten des Autoinjektors gezeigt. Meines Erachtens sind dies Ersatzwerte, die durchaus hilfreich sind, um die Qualität unseres Medikaments in der täglichen Versorgung darzustellen.

Relevanz der Wachstumsgeschwindigkeit, zweiter Teil. – Bitte schön, Herr Professor Albers.

Ich weiß nicht, ob ich Sie ganz richtig verstanden habe. Die Wachstumsgeschwindigkeit ist natürlich für uns Kliniker ein sehr wichtiger Parameter. Beim Beginn einer Wachstumshormontherapie, egal mit welchem Präparat, ist diese Geschwindigkeit immer hoch, und wenn sie nicht hoch ist, dann zeigt dies an, dass irgendetwas nicht gut funktioniert. Deshalb war auch die Wachstumsgeschwindigkeit, die zeigt, wie schnell sich das Kind wieder an den Normalwert annähert – es war ja zuvor subnormal gewachsen –, sehr wichtig, gerade im ersten, zweiten und dritten Jahr. Da habe ich bei Lonapegsomatropin gesehen, dass die Wachstumsgeschwindigkeit sogar statistisch signifikant etwas über den konventionellen Wachstumshormonen liegt. Das sagt über die Endgröße nichts aus; ich bin da also etwas vorsichtig in der Bewertung. Als Kliniker bin ich aber natürlich sehr beruhigt, dass die Kinder unter der wöchentlichen Gabe mindestens genauso gut wachsen. Die Wachstumsgeschwindigkeit oder AHV, wie sie immer genannt wird, Annualized Height velocity, ist ein sehr wichtiger Parameter.

Frau Teupen noch einmal.