Oral hearing: Talquetamab (Multiples Myelom, mind. 3 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA! Wir haben Montag, Anhörungstag. Wir beginnen heute mit Talquetamab, einem Orphan, eingesetzt beim multiplen Myelom in der vierten Therapielinie. Basis der heutigen Anhörung ist die Nutzenbewertung des G-BA vom 15. Dezember 2023. Zu der haben Stellungnahmen abgegeben der pharmazeutische Unternehmer Janssen-Cilag, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie gemeinsam mit der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom und der GMMG, als pharmazeutische Unternehmen AbbVie, Amgen, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmith Kline, Pfizer und Roche sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, damit das im Wortprotokoll dokumentiert ist. Für den pharmazeutischen Unternehmer sind Herr Dr. Sindern, Frau Dr. Huschens, Herr Frosien und Herr Dr. Falter zugeschaltet, für die DSMM Herr Professor Dr. Einsele, für die DGHO Frau Professor Dr. Weisel, für den vfa Herr Dr. Rasch, für Amgen Frau Dr. Ertel und Frau Dr. Floßmann, für Pfizer Frau Kauffmann – Frau Dr. Herzberg ist nicht eingeloggt –, für Glaxo Frau Adad und Frau Zader, für Roche Frau Dr. Kellershohn und Frau Dr. Riplinger, für AbbVie Frau Steinbach-Büchert und Herr Strangl sowie für Bristol Frau Dr. Kähm und Frau Dr. Hoppe. Zunächst würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einzuführen. Ich nehme an, Sie machen das, Herr Sindern.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich danke für die Möglichkeit der einleitenden Worte. Wir können gewissermaßen direkt an die Anhörung vor zwei Wochen anknüpfen. Denn Talquetamab ist wie Teclistamab ein bispezifischer Antikörper, der für Patienten mit mindestens drei Vortherapien bei multiplem Myelom zugelassen ist. Wie bereits in der letzten Anhörung sind Frau Dr. Susanne Huschens und Herr Markus Frosien aus der Abteilung Marktzugang hier. In der Medizinabteilung ist Herr Dr. Friedrich Falter verantwortlich für Talquetamab. Mein Name ist Jörn Sindern. Ich leite bei Janssen die für die Nutzenbewertung zuständige Abteilung im Bereich Marktzugang. Aus der Anhörung vor zwei Wochen möchte ich ein Wort von Professor Goldschmidt aufgreifen, der davon gesprochen hat, dass mit Talquetamab eine neue Tür geöffnet wird. Der Schlüssel zu der neuen Tür – um im Bild zu bleiben – ist das neue Zielantigen GPRC5D, über das Talquetamab an die Tumorzellen bindet. Darin ist Talquetamab einzigartig und unterscheidet sich von den zugelassenen anderen nichtspezifischen Antikörper- und CAR-T-Zell-Therapien, die alle BCMA-gerichtet sind. Durch diese Sonderstellung von Talquetamab innerhalb der neuen Immuntherapien ergibt sich Flexibilität für die Therapiesequenz. Wie die Studie MonumenTAL-1 zeigt, kann Talquetamab wirksam sein, wenn bereits neue BCMAgerichtete Therapien angewendet wurden, oder es kann vor BCMA-gerichteten Wirkstoffen eingesetzt werden, womit die Option einer BCMA-gerichteten Therapie für eine nachfolgende Linie weiter zur Verfügung steht. In der Zulassungsstudie MonumenTAL-1 wurden zwei Kohorten untersucht. In der einen Kohorte haben die Patienten zusätzlich zu den mindestens drei vorherigen Therapielinien bereits eine CAR-T-Zell-Therapie oder einen bispezifischen Antikörper erhalten, die zusammengefasst als T-Zell-Redirektionstherapie bezeichnet werden. Das waren weitgehend Therapien mit dem Zielantigen BCMA. In beiden Kohorten hat Talquetamab zu einer Ansprechrate geführt, die für Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet mit der bisherigen Standardtherapie nicht erreicht wurde. Fast 73 Prozent der Patienten ohne vorherige T-Zell-Redirektionstherapie hatten ein Ansprechen erreicht bzw. 58 Prozent der Patienten mit vorheriger T-Zell-Redirektionstherapie. Diese Zahlen sind in derselben Größenordnung wie bei den CAR-T-Zell-Therapien oder bei Teclistamab. Das Nebenwirkungsprofil von Talquetamab umfasst Ereignisse, die spezifisch für das Target GPRC5D sind. Hier sind zum einen nagel- und hautgezogene Nebenwirkungen und zum anderen Geschmacks- und Schluckstörungen zu nennen. Ereignisse in der SOC-Erkrankung der Haut traten in der Studie bei über 80 Prozent der Patienten auf. In den allermeisten Fällen war der Schweregrad gering. Die Geschmacksstörungen sind innerhalb der SOC-Erkrankung des Nervensystems die häufigsten Ereignisse. Über drei Viertel der Patienten sind davon betroffen. Jedoch waren in der Studie MonumenTAL-1 nagel- und hautbezogene Nebenwirkungen bzw. Geschmacksstörungen jeweils nur für etwa 1 Prozent der Patienten der Grund für einen Abbruch der Therapie. Über alle Nebenwirkungen summiert, wurde die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen bei etwa sechseinhalb Prozent der Patienten abgebrochen. Das spricht dafür, dass man das Nebenwirkungsprofil insgesamt als klinisch handhabbar ansehen kann. Da es sich bei der MonumenTAL-1 um die Studie handelt, in der erste Erfahrungen an erkrankten Patienten gemacht wurden, ist das Design komplex. Denn die zuerst generierten Daten wurden genutzt, um Informationen für spätere Teile derselben Studie zu gewinnen. Wir sind auf das Design in der schriftlichen Stellungnahme eingegangen und haben dort das Schaubild nochmals überarbeitet, um zu erläutern, wie die Teile, Phasen und Kohorten in der Studie MonumenTAL-1 zusammengehören. Alle Patienten in der Auswertung haben eine der beiden zulassungskonformen Dosierungen erhalten. Bei den Patienten mit vorheriger T-Zell-Redirektionstherapie war ein Zuschnitt erforderlich, um die zulassungskonforme Refraktärität auf die Vortherapie sicherzustellen. Am Ende ergeben sich die beiden für die Nutzenbewertung relevanten Kohorten von 288 Patientinnen und Patienten ohne vorherige T-Zell-Redirektionstherapie bzw. 31 mit einer vorherigen T-Zell-Redirektionstherapie. Wir hoffen, wir konnten mit der schriftlichen Stellungnahme die in der Nutzenbewertung aufgeworfenen Fragen beantworten. Wir sind im Detail auf die Nachbeobachtungszeit für das Gesamtüberleben eingegangen und haben zusätzliche Auswertungen von MMRM-Analysen zu den patientenberichteten Endpunkten EORTC QLQ-C30 und PGI-S eingereicht. Zusammenfassend zeigen die Daten ein schnelles, tiefes und lang anhaltendes Ansprechen, das mit den bisherigen etablierten Therapieoptionen im Anwendungsgebiet bei Patientinnen und Patienten mit oftmals multiplen Resistenzen nur selten erreicht werden konnte. Dabei kann Talquetamab dank des neuen Zielantigens GPRC5D auch dann wirksam sein, wenn nach den etablierten Optionen schon BCMA-orientierte Therapien eingesetzt wurden. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an Frau Professor Weisel und Herrn Professor Einsele. Wir haben auch eine Kritik der EMA gesehen. Nach deren Einschätzung war die Studienpopulation tendenziell zu jung und zu fit im Vergleich zum Normpatienten. Wie schätzen Sie das Nebenwirkungsprofil im klinischen Versorgungskontext ein? Wie gut sind die Nebenwirkungen behandelbar? Herr Sindern ist darauf eingegangen. – Frau Professor Weisel, Sie haben sich als Erste gemeldet.

Vielen Dank. – In der Tat ist die Studienpopulation, die untersucht wurde, eher typisch für eine Phase-I-Studie, die extendiert wurde. In der Phase I hat man Patienten, die meistens ein bisschen besser ausgewählt sind als in der breiten Phase-III-Studie. Nichtsdestotrotz wurde extendiert. Wir hatten sehr früh die Möglichkeit, selbst Erfahrungen zu sammeln. Insgesamt ist das aus meiner Sicht eine Substanz, die unter entsprechender Überwachung der typischen Myelompopulation, auch der älteren Population, zur Verfügung gestellt werden kann und in Zukunft auch wird und sollte. Allerdings ist es so, dass vor allen Dingen die typische Geschmacksstörung, die die Patienten erleiden, sehr häufig ist. Fast jeder meiner Patienten hat in irgendeiner Form diese Nebenwirkung beschreiben können. Das ist für den Patienten oder die Patientin sicherlich das Evidenteste, auch die Einschränkung dadurch. Wir haben mit der Zeit und im Austausch mit den internationalen Kolleginnen und Kollegen gelernt, dass man durch Modifikation des Schemas, indem man das Applikationsintervall erweitert, dem begegnen kann, vor allem, wenn die Remission erreicht ist. Da bedurfte es einer gewissen Lernkurve. Zusammenfassend würde ich sagen: absolut anwendbar auch auf ältere und alte Patienten, natürlich nicht bei allen Patienten. Bei schwer komorbiden Patienten ist es problematisch. Es gibt ein gutes Supportivmanagement, aber wir sind schon einer relevanten Nebenwirkung begegnet.

Danke schön, Frau Professor Weisel. – Herr Professor Einsele, bitte.

Ich würde mich den Ausführungen von Frau Weisel gerne anschließen wollen, vielleicht noch kurz ergänzen. Man hat in diese Studie Patienten eingeschlossen – das ist auch angesprochen worden –, die bereits mit BCMA-gerichteten Therapien vorbehandelt waren. Das heißt, es waren Patienten, die zum Teil schon CAR-T-Zellen bekommen haben, andere bispezifische Antikörper. Darin unterscheidet sich diese Studie zum Beispiel von der Studie mit dem Teclistamab, die vor zehn Tagen besprochen worden ist. Das heißt natürlich auch, dass die Patienten stärker vorbehandelt waren als die Patienten, die wir zu Teclistamab diskutiert haben. Was ist der Vorteil dieser Therapie? Wir haben inzwischen Immunkonjugate, wir haben bispezifische Antikörper, wir haben CAR-T-Zellen, die das BCMA als Zielmolekül adressieren. Man sieht inzwischen leider auch, wie das bei den meisten Immuntherapien ist, dass die Myelomzelle, die genetisch instabil ist, irgendwo lernt, mit diesem Angriff auf ein Antigen umzugehen. Das heißt, wir sehen Antigenverluste. Daher ist es wichtig, dass man zusätzlich zu den BCMA-gerichteten Immuntherapien weitere Immuntherapien verfügbar hat, die gerade bei Patienten, die auf BCMA-gerichtete Therapien nicht mehr ansprechen, noch ansprechen können. Man sieht zum Beispiel bei Patienten, die mit BCMA-gerichteten CAR-T-Zellen behandelt werden, bis zu 10 Prozent Antigenverlust. Man sieht bei den bispezifischen Antikörpern sogar noch höhere Prozentsätze als Antigenverlust. Das heißt, wir brauchen neue Target-Antigene. Daher ist es eine neue Substanz für den Einsatz beim Patienten. Vielleicht noch zu den Nebenwirkungen. Wir haben bisher sehr wenige Patienten gesehen, die aufgrund der Nebenwirkungen die Therapie abgebrochen haben. Frau Weisel hat darauf hingewiesen. Wir wissen inzwischen, wenn man die Dosis der Substanz modifiziert, wenn man die Intervalle zwischen den Applikationen verlängert, kann man diese Nebenwirkungen deutlich reduzieren. Wir haben hier lokal eine ganze Reihe von Strategien, indem man lokale, topische Behandlung anbietet, womit man diese Nebenwirkungen, auch den Geschmacksverlust oder die Veränderung des Geschmacks, deutlich modifizieren kann. Wir haben natürlich auch gelernt, mit diesen Nebenwirkungen umzugehen. Ich glaube, dass wir es inzwischen schaffen, die Nebenwirkungen – die Rate des Abbruchs aufgrund von Nebenwirkungen liegt bei 1 Prozent – für die Patienten erträglich zu gestalten und sicherzustellen, dass die Patienten diese Therapie längerfristig durchhalten.

Danke schön, Herr Professor Einsele. – Ich schaue in die Runde: Fragen? – Frau Pitura, bitte.

Meine Frage richtet sich an den pU. Vor zwei Wochen hatten wir die mündliche Anhörung zu Teclistamab. Da haben wir über Verzögerung bei der Verfügbarkeit der direkt vergleichenden Daten gesprochen. Wann werden erste Ergebnisse aus der MonumenTAL-3 vorliegen, und wann rechnen Sie mit der Zulassung der Kombinationstherapie mit Talquetamab?

Danke, Frau Pitura. – Herr Frosien.

Wir erwarten derzeit Daten zur MonumenTAL-3-Studie zwischen 2026 und 2027. Sie können den Zulassungsunterlagen entnehmen, dass diese Daten der EMA vorzulegen sind. Das ist der Rahmen, in dem wir Stand heute mit der Zulassung rechnen. Ich möchte wie bei anderen Myelomstudien – Sie haben die Anhörung vor zwei Wochen angesprochen – einschränkend hinzufügen, dass sich die relevanten Ereignisse langsam akkumulieren. Das liegt auch daran, dass immer öfter auch bei frühen Datenschnitten angestrebt wird, dass belastbare Daten zum Gesamtüberleben vorliegen. Dadurch können sich die Datenschnitte verzögern und werden dementsprechend von der Verbesserung der Versorgung beeinflusst. Die MonumenTAL-3-Studie – Sie werden das wissen – evaluiert Patienten mit mindestens einer Vortherapie. Es ist eine gute Nachricht für die Patientinnen und Patienten, dass sich die Versorgung verbessert. Mit Blick auf die Datenverfügbarkeit benötigt das aber mehr Geduld. Die Annahmen in den Auslesezeitpunkten überholen sich dadurch immer wieder.

Danke schön, Herr Frosien. – Frau Pitura, ist Ihre Frage beantwortet, oder haben Sie eine Nachfrage?

Vielen Dank!

Frau Rabe, bitte.

Guten Tag! Ich habe zwei Fragen zu den nachgereichten MMRM-Analysen für die PRO-Instrumente. Die erste Frage betrifft die Kohorte B, die Personen einschloss, die eine T-Zell-Redirektionstherapie erhalten haben. Hier liegen ausschließlich Daten für Zyklus 1 Tag 1 vor. Bei Zyklus 1 Tag 1 handelt es sich um die erste Behandlungsdosis von Talquetamab. Gemäß Studienprotokoll erhielten alle eingeschlossenen Personen eine Step-up-Dosis im Abstand von zwei bis vier Tagen vor Zyklus 1. Können Sie hierzu bitte ausführen und erläutern? Denn für alle nachfolgenden Zyklen liegt der Rücklauf unter 70 Prozent. Das betrifft sowohl die Symptome als auch die Lebensqualitätsskalen des EORTC QLQ-C30 sowie den PGI-S.

Wer macht das für den pU? – Frau Huschens.

Wenn ich Sie richtig verstanden habe, beziehen Sie sich ausschließlich auf die Kohorte B und dass Daten nur in Zyklus 1 vorliegen. Bei der gesamten Studie sind die Rücklaufquoten insgesamt relativ niedrig. Deshalb haben wir bei den MMRM-Analysen auch nur Change from Baseline bis Zyklus 3 berechnet. – Beantwortet das Ihre Frage?

Frau Rabe.

Vielen Dank. – Noch nicht richtig. Hintergrund ist, dass wir uns fragen, inwiefern die Daten für die Kohorte B sinnvoll interpretiert werden können, da Zyklus 1 Tag 1 gemäß den Studienunterlagen der erste Tag der Dosis von Talquetamab bei einer Zykluslänge von 28 Tagen ist. Daher interessiert uns, wie die Step-up-Dosis gegeben wurde.

Frau Huschens.

Die PRO-Erhebungen werden immer mit Tag 1 entsprechend angewendet.