Oral hearing: Nirsevimab (Sekundärprophylaxe von RSV-Infektionen, Kinder während ihrer 1. RSV-Saison)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben Montag, einen Anhörungstag. Wir sind jetzt bei Nirsevimab, aber nicht bei dem Bereich, den wir in der vergangenen Woche im Plenum hatten, aktuelle STIKO-Empfehlung und zu der Frage: „Wie geht es weiter?“, bei der Prophylaxe von Kindern vor ihrer ersten RSV-Saison, sondern wir sind hier im Bereich Prävention von RSV-Erkrankungen bei Kindern während ihrer ersten RSV-Saison, hier in der Indikation zur Sekundärprophylaxe. Der andere Bereich muss zunächst durch Rechtsverordnung über das BMG geregelt werden. Dann wird es hier weitergehen. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. Mai dieses Jahres. Wir haben zu dieser Dossierbewertung Stellungnahmen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Sanofi-Aventis bekommen, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, von der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie, von Pfizer Pharma, von GlaxoSmith-Kline, von MSD Sharp & Dohme und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss für das Wortprotokoll die Anwesenheit feststellen. Für Sanofi-Aventis sind Herr Dr. Damm, Frau Dr. Koop, Frau Dr. Wuelfing und Frau Zietze anwesend, für die Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie Herr Professor Dr. Knuf und Herr Professor Dr. Tenenbaum, für die AkdÄ Herr Professor Dr. Rascher und Herr Professor Dr. Niehues, von MSD Sharp & Dohme Frau Ullraum und Frau Dr. Solleder, von Pfizer Frau Lade und Frau Hänsel – Frau Juranek und Frau Münch von GlaxoSmithKline sind nicht zugeschaltet – sowie vom vfa Herr Bussilliat. Zunächst würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einzuführen. Wer macht das für Sanofi? – Bitte schön, Frau Zietze.

Danke schön, Herr Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren, vielen Dank für die einleitenden Worte und für die Gelegenheit, die Nutzenbewertung für den Wirkstoff Nirsevimab in der Sekundärprophylaxe von Infektionen der unteren Atemwege, verursacht durch das Respiratorische Synzytial-Virus, kurz RSV, bei Neugeborenen und Säuglingen während ihrer ersten RSV-Saison zu diskutieren. Ich möchte kurz das anwesende Team vorstellen. Mit mir im Raum sind Frau Dr. Wuelfing als medizinische Leitung für die Kinderimpfstoffe, Herr Dr. Damm als EBM/HEOR-Lead für Impfstoffe, Frau Dr. Koop, verantwortlich für das Nutzendossier. Mein Name ist Henny Zietze. Ich leite den Bereich Evidenzbasierte Medizin/HEOR bei Sanofi. Mit Nirsevimab sprechen wir heute über einen außergewöhnlichen Wirkstoff und auch über ein außergewöhnliches Verfahren. Nirsevimab ist ein monoklonaler Antikörper, der mittels passiver Immunisierung Säuglinge vor einem schweren Verlauf einer RSV-Infektion schützt. Beim RSV handelt es sich um das bedeutendste Atemwegspathogen bei Säuglingen, das bei schweren Verläufen die unteren Atemwege infiziert. Die Säuglinge leiden beispielsweise an einer Bronchiolitis oder Pneumonie, die aufgrund der schlechten Sauerstoffversorgung oder des schlechten Allgemeinzustandes des Säuglings eine Behandlung im Krankenhaus erfordern können − wir sprechen hier von bis zu 23.000 Fällen pro Jahr in Deutschland −, die in sehr seltenen Fällen tödlich enden. Durch eine einzige Injektion senkt Nirsevimab das Risiko für eine RSV-bedingte Hospitalisierung bei Frühgeborenen gegenüber beobachtendem Abwarten um 87 Prozent. Von diesem hochwirksamen Schutz vor einem schweren Verlauf einer RSV-Infektion können alle Säuglinge profitieren, da Nirsevimab für alle Säuglinge im Rahmen ihrer ersten RSV-Saison zugelassen ist. Daher hat sich in diesem Jahr – auch das eine Besonderheit für diesen Wirkstoff – parallel zum Verfahren der frühen Nutzenbewertung die STIKO mit Nirsevimab befasst und vor knapp zwei Wochen eine Empfehlung zur RSV-Prophylaxe bei allen Säuglingen unter sechs Monaten ausgesprochen. Heute, wie von Herrn Hecken eingangs bereits erwähnt, sprechen wir jedoch explizit über die Säuglinge, für die Nirsevimab eine Sekundärprophylaxe darstellt, da nur diese vom G-BA bewertet werde. Diese Säuglinge haben, obwohl sie sich noch in ihrem ersten Lebensjahr befinden, bereits gesundheitliche Probleme und müssen vor weiteren, potentiell lebensgefährlichen Infektionen wie einer RSV-Infektion geschützt werden. Vor Nirsevimab gab es mit Palivizumab, ebenfalls einem Antikörper zur passiven Immunisierung, nur eine Möglichkeit zur RSV-Prophylaxe. Der Einsatz von Palivizumab wurde allerdings aufgrund der spezifischen Zulassung und weiterer limitierender Empfehlungen in der relevanten deutschen Leitlinie und einem im Jahr 2008 beschlossenen Therapiehinweis mit Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise auf spezifische Risikofaktoren beschränkt. Aufgrund dessen betrachten wir zwei unterschiedliche Populationen mit Indikation zur Sekundärprophylaxe. Es sind zum einen Säuglinge, die aufgrund ihrer Komorbidität für Palivizumab geeignet sind, zum anderen Säuglinge, die zwar ein erhöhtes Risiko aufweisen, aber nicht für Palivizumab geeignet sind und für die beobachtendes Abwarten die korrekte Vergleichstherapie darstellt. Eine weitere Besonderheit des Verfahrens zu Nirsevimab ist der zeitliche Ablauf, da zwischen der Zulassung von Nirsevimab und dem Beginn des Verfahrens zur frühen Nutzenbewertung 16 Monate lagen. In der Zwischenzeit, im Herbst 2023, erfolgte eine Überarbeitung sowohl der Leitlinie als auch des besagten Therapiehinweises. Grundlage der nun weiter gefassten Empfehlungen, besonders im Hinblick auf die RSV-Prophylaxe bei Frühgeborenen, bilden erstens die qualitativ bessere Evidenz zur RSV-Prophylaxe genau bei dieser Risikopopulation sowie die hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit und zweitens die deutlich niedrigeren Therapiekosten von Nirsevimab. Dies hat direkt Einfluss auf die Angaben zur wirtschaftlichen Verordnungsweise im Therapiehinweis, wobei allerdings Nirsevimab und Palivizumab inhaltlich komplett gleichgesetzt werden. Dies hatten wir bereits während des dortigen Verfahrens kritisch kommentiert. Obwohl es also keine Neuerung bei Palivizumab gab, hat sich damit allein durch die Zulassung und Markteinführung von Nirsevimab die theoretisch für Palivizumab geeignete Population vergrößert und damit auch die Basis für die Einteilung der Population. Gemäß der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung bezüglich der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist jedoch auf die Versorgungssituation ohne das zu bewertende Arzneimittel abzustellen. Daher sind aus Sicht von Sanofi die Empfehlungen der Leitlinie und des Therapiehinweises vor der Aktualisierung 2023 zu berücksichtigen. Andernfalls führt die Bewertung von Nirsevimab vor dem Hintergrund der angepassten Empfehlungen für Nirsevimab zu einem Zirkelschluss. Basierend auf den ursprünglichen Empfehlungen haben wir zwei Studien vorgelegt, die Nirsevimab gegenüber beobachtendem Abwarten bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter von 29 bis 35 Wochen untersuchen. Bei einer dieser Studien handelt es sich um die Studie HARMONIE, die seit August 2022 in drei europäischen Ländern, darunter auch Deutschland, läuft. Eine Palivizumab-Eignung der Säuglinge ist dabei laut Studienprotokoll explizit ausgeschlossen. Die Studie wird vom IQWiG jedoch aktuell nicht mehr herangezogen, weil diese Säuglinge nach neuer Definition plötzlich doch Palivizumab erhalten sollen. Sowohl die Studie HARMONIE als auch die Phase-IIb-Studie und deren metaanalytische Auswertung zeigen eindrucksvoll den beträchtlichen Zusatznutzen von Nirsevimab gegenüber beobachtendem Abwarten, da schwere Verläufe einer RSV-Infektion vermieden werden und nur noch in Einzelfällen auftreten. Weiterhin weist Nirsevimab auch bei Säuglingen mit einer Palivizumab-Eignung einen Zusatznutzen auf. Da bei Nirsevimab nur eine Injektion notwendig ist, wird die Belastung für Säuglinge minimiert. Außerdem reduziert sich der logistische Aufwand zur RSV-Prophylaxe in der pädiatrischen Versorgung deutlich. Zudem werden die Säuglinge nur einmal den Krankheitserregern in der Kinderarztpraxis ausgesetzt. Zusammenfassend sollte aus Sicht von Sanofi die Bewertung von Nirsevimab vor dem Hintergrund der Versorgungssituation ohne das zu bewertende Arzneimittel stattfinden, weshalb die bis zum Sommer 2023 gültigen Empfehlungen zur Definition der Population heranzuziehen sind. Auf dieser Basis zeigen die erwähnten Studien einen Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Nirsevimab gegenüber beobachtendem Abwarten bei Säuglingen, die nicht für Palivizumab geeignet sind. In der zweiten Teilpopulation rechtfertigen die Vorteile der einmaligen Injektion von Nirsevimab gegenüber den anfallenden fünf Gaben von Palivizumab einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Die Position von Sanofi wird durch die kürzlich ausgesprochene Empfehlung der STIKO zu Nirsevimab gestärkt. Die STIKO erkennt durch ihre Empfehlung für eine RSV-Prophylaxe mit Nirsevimab bei allen Säuglingen unter sechs Monaten nicht nur den beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber beobachtendem Abwarten an, sondern sagt auch: „Zusammen betrachtet mit der positiven Effektivität in allen Endpunkten ist daher bei Säuglingen mit Risikofaktoren der Einsatz von Nirsevimab dem bisherigen Einsatz von Palivizumab überlegen.“ Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit und freue mich auf Ihre Fragen und die Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Zietze, für diese Einführung. – Die erste Frage geht an die Kliniker, Herrn Professor Tenenbaum, Herrn Professor Knuf sowie die Vertreter der AkdÄ, Herrn Rascher und Herrn Niehues: Wie schätzen Sie den Stellenwert von Nirsevimab in der Versorgungspraxis ein? Es fällt schwer, ohne dass wir die STIKO-Empfehlung im Hinterkopf haben, weil wir in einem anderen Setting sind. – Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Professor Tenenbaum.

Wie wir in unserer Stellungnahme ausgeführt haben, ist es in den bisherigen AWMF-Empfehlungen so gewesen, dass wir die Empfehlungen schon breiter angesetzt hatten, in der Abstufung „sollte“ und „kann“, und mehr Gruppen, als diese Prophylaxe tatsächlich bekommen haben, nämlich die Patienten mit schwerem Herzfehler oder mit bronchopulmonaler Dysplasie. Die anderen hätten es theoretisch auch bekommen können, aber aufgrund des Preises und auch der Situation der Versorgung mit dem Produkt war es einfach nicht möglich. Das haben viele Kinder- und Jugendärzte nicht umgesetzt. Die Erstattung war auch nicht einfach. Wenn man sich die gesamte Versorgungslage anschaut, wie überhaupt Palivizumab auch bei denen, wo wir das als höchste Dringlichkeit gesehen haben, umgesetzt wurde, war das aufgrund verschiedener Faktoren nicht 100 Prozent, sondern deutlich unter 50 Prozent. Dementsprechend denke ich, dass der Nutzen in einer breiteren Population schon damals absehbar und mit der neuen Studienlage, zwar mit einem anderen Produkt, aber mit vergleichbarem Ansatz, als sehr hoch einzuschätzen ist.

Herzlichen Dank, Herr Professor Tenenbaum. – Ergänzungen, Herr Professor Knuf?

Vielen Dank. – Ich möchte den Punkt betonen, dass es sich hier um eine Einmalgabe handelt. Das ist aus neonatologischer Sicht ein erheblicher Vorteil, weil man unter entwicklungsneurologischen Aspekten und auch unter einer Infektionsgefährdung den Risikoneugeborenen mit Herzfehlern, die auch in der Leitlinie genannt sind, weitere Besuche und medizinische Interventionen erspart. Das ist, finde ich, ein deutlicher Zusatznutzen. Das Zweite. Die Studienlage mit Blick auf die Reifgeborenen zeigt gute Effektivitätsdaten, die wir zur Verfügung haben, die in dieser Qualität für Palivizumab so nicht vorlagen, als Palivizumab eingeführt worden ist, und weiterhin nicht vorliegen. Insofern schließe ich mich den Ausführungen von Herrn Tenenbaum gerne an und möchte noch einmal den Zusatznutzen über die Einmalgabe und die Studienlage betonen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Knuf. – Ergänzungen, Herr Professor Rascher?

Herr Professor Niehues könnte aus infektiologischer Sicht etwas sagen.

Herr Niehues.

Wir haben die Endpunkte der Studien analysiert. Die Endpunkte in Bezug auf Nirsevimab und zuvor schon auf Palivizumab waren so, dass es sich hier um die Verkürzung der Hospitalisierungsdauer handelt. Das ist ein relativ schwacher Endpunkt, der nicht unbedingt mit der Krankheitsschwere korreliert. Es gibt verschiedene Faktoren, die dazu führen, dass Kinder in das Krankenhaus aufgenommen werden. Da finden wir die Endpunkte relativ schwach. Im Vergleich Nirsevimab zu Palivizumab ist der Zusatznutzen anhand der klinischen Daten nicht gezeigt. Das muss man klar sagen. Zuletzt muss man auch bedenken, dass es, wenn man über Deutschland hinaus sieht, in Europa Länder gibt, etwa die Schweiz oder Großbritannien, die schon früher keine RSV-Prophylaxe mit Palivizumab gemacht haben, weil sie von den Endpunkten, die relativ schwach sind, nicht überzeugt waren.

Danke schön, Herr Professor Niehues. – Ich habe nun eine Wortmeldung von Herrn Professor Tenenbaum. Bitte schön, Herr Tenenbaum.

Ich weiß nicht, ob ich es akustisch richtig verstanden habe; deine Stimme war verzerrt. Hast du von der Verkürzung der Hospitalisierung gesprochen? − Wenn das so war, ist es nicht richtig. In den Studien geht es um eine Ja-Nein-Frage, Hospitalisierung, ja oder nein. Die drei großen „New England Journal“-Studien mit Nirsevimab hatten immer die Frage Hospitalisierung, ja oder nein, nicht die Verkürzung zum Gegenstand. Das ist schon ein starker Endpunkt. Die Verkürzung wäre ein schwacher Endpunkt; da stimme ich dir zu. Aber das war nicht Gegenstand der Studien. Von daher muss das klargestellt werden.

Danke schön, Herr Professor Tenenbaum. – Herr Professor Niehues, Sie sind direkt gefragt.

Da müsste man in die Studien hineingehen. Wie ich die alten Daten von Palivizumab kenne, ging es um die Verkürzung der Krankheitsdauer.

Das ist auch richtig! Weiterer Zuruf: Es ist auch kommentiert!

Ja/Nein spielt auch eine Rolle, aber das ändert nichts daran, dass es 30 verschiedene Faktoren gibt, warum die Kinder in ein Krankenhaus aufgenommen werden. Die Endpunkte Tod und Morbidität in diesen Studien haben keinen signifikanten Unterschied gezeigt. Das sind die eigentlich entscheidenden Endpunkte.

Danke schön. – Herr Professor Rascher, Sie haben sich auch gemeldet.

Ich wollte zu der Studienlage, die uns der pharmazeutische Unternehmer im Dossier hat zukommen lassen, etwas sagen. Bezüglich der Fragestellung eins, zweckmäßige Vergleichstherapie Palivizumab, gibt es bei den patientenrelevanten Endpunkten Morbidität, Mortalität und Nebenwirkungen keinen statistisch signifikanten Unterschied. Das ist das, worüber wir heute diskutieren. Unabhängig davon ist Nirsevimab durch die Einmalgabe und durch den niedrigeren Preis etwas besser. Aber ob das eine bessere zweckmäßige Vergleichstherapie oder ein Zusatznutzen ist, wie der G-BA den Zusatznutzen definiert, bleibt dahingestellt.

Danke schön, Herr Professor Rascher. – Ihre Fragen, bitte. – Frau Bickel, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Vielen Dank. – Es geht um die Population 1. Es gab die Auswertung nach 360 Tagen, die das IQWiG allein akzeptiert hat. Der pharmazeutische Unternehmer beruft sich darauf, dass man sich die erste RSV-Saison anschauen sollte. Wie lange wirkt das Nirsevimab? Gibt es dazu Daten? Vielleicht können die Kliniker eine Einschätzung dazu geben, welcher Zeitraum zur Auswertung der Endpunkte relevanter ist, der vom pU vorgeschlagene kürzere oder der, den das IQWiG herangezogen hat, der längere Zeitraum von einem Jahr. – Danke schön.